Гормональные изменения как прогностический аспект развития гиперпластических процессов у женщин с метаболическим синдромом

Введение

Вектор образа жизни современного человека с каждым годом все больше отклоняется в сторону урбанизации: увеличивается потребление высококалорийной пищи и превалирует низкая физическая активность, что приводит к росту распространенности ожирения. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к 2025 г. диа­гностировать ожирение можно будет уже у 34% населения РФ¹.

Ожирение является одним из главных симптомов метаболического синдрома (МС). В последние годы важность МС в прогнозировании течения не только сердечно-сосудистых, но и онкологических заболеваний и их исходов обсуждают как эндокринологи, так и кардиологи, гинекологи, гастроэнтерологи и другие специалисты.

Существуют разные критерии для постановки диагноза «метаболический синдром», например критерии, предложенные ВОЗ, Европейской группой по изучению резистентности к инсулину (European Group for the Study of Insulin Resistance, EGIR), американской Национальной образовательной программой по холестерину для взрослых (National Cholesterol Education Program, the Adult Treatment Panel III, NCEP ATP III) и Международной федерацией диабета (International Diabetes Federation, IDF). Общие принципы в каждом определении схожи, но срезы и пороговые значения для переменных несколько отличаются. На сегодняшний день не существует единого унифицированного диа­гностического стандарта для определения МС.

В настоящее время МС определяют как совокупность обменных нарушений, включающих центральное ожирение, гипертонию, гипергликемию, инсулинорезистентность, повышенный уровень триглицеридов и низкий уровень липопротеинов высокой плотности [1]. Известно, что такие метаболические нарушения, как ожирение, сахарный диабет (СД) 2 типа, гипертония и дислипидемия, т. е. компоненты МС, являются факторами риска развития патологии эндометрия и канцерогенеза [2, 3].

Одним из главных компонентов МС, играющих роль в развитии гиперпластических процессов эндометрия, по-видимому, является ожирение, хотя наличие других его составляющих также приводит к увеличению риска [4, 5]. За развитие гиперпластических процессов в эндометрии у женщин с ожирением ответственны многочисленные факторы, среди которых: влияние на ткани эндогенных половых гормонов, адипокинов, цитокинов, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, хроническое воспаление [6].

Эстрогены и гиперплазия эндометрия

Эстрогены являются ключевыми гормонами, обеспечивающими выживание и здоровье представителей обоих полов, однако их количество, тропизм, распределение по тканям и сродство к рецепторам на разных этапах жизни неодинаково. Эти гормоны, преобразуемые из андрогенов ферментом ароматазой p450, необходимы для гомеостаза глюкозы, здоровья костей, иммунной и сердечно-сосудистой систем, сохранения фертильности и неврологической функции. С другой стороны, некоторые свойства эстрогенов лежат в основе патологических процессов, включая инфекционные, аутоиммунные, метаболические и дегенеративные [7]. Как низкий, так и высокий уровень эстрогенов ассоциируются с острыми и хроническими заболеваниями [6]. При физиологическом старении, например, уровень эстрогенов снижается, что вызывает дегенерацию тканей (костной, мышечной) и приводит к дисбалансу углеводного и липидного обмена, а воспалительная реакция повышает уровень эстрогенов и способствует «эстрогенному доминированию». При воспалении избыток эстрогенов вызывает сверхэкспрессию эстрогеновых рецепторов типа α и β (ERα и ERβ), что приводит к повреждению тканей и развитию аутоиммунных заболеваний и неоплазии [6, 8].

Если у женщин в репродуктивном периоде эстрогены синтезируются в основном в яичниках, то после менопаузы эстрогены образуются главным образом путем ароматизации андрогенов в жировой ткани. Кроме накопления стероидных гормонов в жировой ткани, идет их активная конверсия. Под действием ароматазы жировой ткани происходит превращение андрогенов в эстрогены, в большей степени андростендиона в эстрон (Е1). Если у женщин с нормальной массой тела лишь около 1% андростендиона переходит в эстрон (Е1), то при ожирении его конверсия увеличивается в 10 раз. Кроме того, у женщин с ожирением увеличивается количество несвязанных циркулирующих эстрогенов из-за снижения печеночного синтеза глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) [9, 10]. Баланс между эстрогенами и прогестероном играет ключевую роль, прежде всего за счет повышения уровня биодоступных эстрогенов и снижения уровня прогестерона, приводящих к повышенной митотической активности клеток эндометрия [3, 11].

Такие факторы, как избыток циркулирующих эстрогенов по отношению к циркулирующему прогестерону, ожирение, поздний возраст наступления менопаузы, отсутствие беременности в анамнезе, неоднократно были признаны предикторами карциномы эндометрия [11].

Доминирующие ERα и ERβ находятся в ядре, цитоплазме и митохондриях клеток. Взаимодействуя с рецепторами, эстрогены действуют как митогены, способствующие делению клеток, опухолевой трансформации и пролиферации. Активность эстрогенов более выражена в тканях с большим числом рецепторов, таких как яичники, эндометрий, молочная железа, гипоталамус, почки и костный мозг [11, 12].

Тканевое распределение обоих типов рецепторов эстрогенов различно. По современным данным, ERα встречаются в женской репродуктивной системе, а ERβ — в предстательной железе, толстой кишке, сердечно-сосудистой и центральной нервной системе; скелетные мышцы экспрессируют оба ER. ERα и ERβ выполняют сходные, но в то же время различные функции, как показали эксперименты с микрочипами на мышах [8, 12]. ERα является основным регулятором экспрессии GLUT4 (транспортера глюкозы 4-го типа) в жировой ткани, а ERβ — супрессором этого белка. ERα индуцирует экспрессию лептина, а ERβ ингибирует его экспрессию в адипоцитах [13].

Гиперинсулинемия активирует ДНК-метилтрансферазы и снижает экспрессию ERα за счет метилирования генов. Взаимодействие между эстрогенами и ERα стимулирует пролиферацию клеток и индуцирует опухолевую трансформацию [14].

Роль метаболитов эстрогенов в развитии рака эндометрия мало изучена. В одном проспективном исследовании, включавшем 124 случая, циркулирующие 2-гидроксиэстрон (2-OHE1) и 16α-гидроксиэстрон (16α-OHE1) оценивали методом иммуноферментного анализа. В этом исследовании наблюдалось повышение уровня обоих метаболитов, но эта связь не сохранялась после поправки на Е1 и эстрадиол (Е2) [15]. В другом когортном исследовании, включавшем 66 случаев, Е2 был достоверно связан с риском, но дальнейшая дифференциация риска по уровням метаболитов и их соотношению не рассматривалась [16].

При необратимом гидроксилировании Е2 или Е1 в положениях С-2, С-4 и С-16 стероидного кольца образуются метаболиты, обладающие различными митогенными и генотоксическими свойствами. Экспериментальные исследования позволили выдвинуть две основные гипотезы относительно метаболитов эстрогенов:

1. 16α-OHE1 является канцерогеном, поскольку ковалентно связывается с рецепторами эстрогенов и оказывает мощное митогенное действие;

2. 2- и 4-гидроксилированные метаболиты эстрогенов являются канцерогенами, поскольку окисляются до мутагенных хинонов и связываются с ДНК, вызывая ее окислительное повреждение [17, 18].

Также необходимо помнить, что 2- и 4-гидроксиметаболиты женских гормонов путем метилирования могут превращаться не только в 2- и 4-метоксиэстрогены, совершенно безвредные для организма, но и в симиквиноны, обладающие генотоксическим действием [19].

В крупном исследовании L.A. Brinton et al. [17] изучили кровь более 90 000 пациенток и выявили 313 случаев рака эндометрия, отметив центральную роль эстрогенов в развитии этой патологии. Наиболее сильное влияние оказывал неконъюгированный Е2, однако другие эстрогены и метаболиты эстрогенов также могут вносить свой вклад в процессы, способствующие канцерогенезу. Было отмечено, что дальнейшее выявление связи различных биомаркеров рака эндометрия с метаболитами эстрогенов и определение их уровня в тканях могут способствовать нашему пониманию патогенеза злокачественных новообразований.

В свою очередь H. Zhao et al. [20] установили, что отношение E2 к 2-метоксиэстрадиолу (2-MeOE2), 4-гидроксиэстрадиола (4-OHE2) к 2-MeOE2 и отношение E1 к 2-MeOE1 были значительно повышены в группе пациенток с гиперплазией эндометрия, а отношение E1/16α-OHE1 было достоверно выше в группе без патологии. Это свидетельствует о том, что дисбаланс метаболизма эстрогенов тесно связан с развитием заболеваний эндометрия. Также было прослежено, что концентрация 2-MeOE2 и 2-MeOE1 играет защитную роль в процессе простой и сложной гиперплазии. При снижении концентрации 2-МеОЕ2 и 2-МеОЕ1 возникает дисплазия эндометрия [20]. Таким образом, эта работа еще раз показывает необходимость дальнейшего изучения причин возникновения гиперпластических процессов эндометрия, которые тесно связаны с нарушением баланса уровней эстрогенов и метаболического обмена.

Инсулинорезистентность и гиперплазия эндометрия

Согласно диа­гностическим критериям МС инсулинорезистентность не является обязательным признаком для постановки диагноза. Инсулинорезистентность оказывает потенциальное модифицирующее воздействие на развитие патологии эндометрия путем увеличения биоактивности инсулиноподобного фактора роста 1 и увеличивает биодоступность свободных эстрогенов и андрогенов через снижение уровня ГСПГ и повышение выработки половых стероидов яичниками [21–24].

Кроме того, перекрестное взаимодействие между адипоцитами и раковыми клетками приводит к морфологическим и функциональным изменениям в жировой ткани с перестройкой эндокринной и паракринной сигнализации [25, 26]. Также при гиперлипидемии отмечается повышение уровня холестерина и свободных жирных кислот, которые отвечают за активацию онкогенных сигнальных путей, синтез мембран и АТФ [27].

В условиях длительного положительного энергетического баланса адипоциты увеличивают размер и количество клеток, чтобы компенсировать потребность в хранении липидов. Эти клетки неизбежно достигают предела, после чего дополнительное анаболическое давление не может быть обеспечено из-за ограничений на расширение клеток и тканей. Достижение этого порога вызывает стресс в адипоцитах и запускает воспалительную программу в ответ на него [28, 29].

Пролиферация, или неконтролируемое размножение клеток, может быть обусловлена несколькими факторами, одним из которых является системная воспалительная реакция. При дефиците антиоксидантов и длительном оксидативном стрессе изменяется иммунная защита [30]. Таким образом, сам инсулин может способствовать развитию ожирения благодаря своим свойствам мощного анаболического гормона.

Известно, что хроническое воспаление характеризуется чрезмерной активацией иммунных клеток, повышением уровня местных и системных цитокинов. Это приводит к иммунологическим нарушениям в жировой ткани, печени, поджелудочной железе, скелетных мышцах и мозге, активации ряда метаболических сигнальных путей, что в свою очередь в сочетании с инсулинорезистентностью способствует созданию благоприятной среды для развития опухолей [31].

Значительным прогрессом в понимании проблемы воспаления, связанного с ожирением, и инсулинорезистентности стало признание критической роли макрофагов жировой ткани в этих процессах [32].

Макрофаги жировой ткани являются основным источником провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (tumor necrosis factor α, TNF-α) и интерлейкин (interleukin, IL) 6, которые могут блокировать действие инсулина в адипоцитах через аутокринную/паракринную сигнализацию и вызывать системную инсулинорезистентность через эндокринную сигнализацию, обеспечивая потенциальную связь между воспалением и инсулинорезистентностью [31, 32].

Под влиянием провоспалительного или противовоспалительного микроокружения активированные макрофаги поляризуются на два основных типа: М1 — воспалительный или М2 — противовоспалительный [29, 32].

При этом активация М1 приводит к выработке провоспалительных цитокинов и реактивных форм кислорода (ROS). И наоборот, активация М2-поляризованных макрофагов приводит к секреции противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, что обусловливает противовоспалительный эффект [30, 33].

В отличие от жировой ткани здорового человека, при ожирении макрофаги инфильтрируют белую жировую ткань, способствуя развитию инсулинорезистентности за счет секреции таких воспалительных цитокинов, как TNF-α, IL-6, IL-1β и интерферон γ. Белая жировая ткань при ожирении может также изменять поляризацию макрофагов. При ожирении увеличивается количество воспалительных макрофагов M1, которые подавляют сигнализацию рецепторов инсулина (IR), вызывая воспаление жировой ткани и инсулинорезистентность [33, 34].

Следует отметить, что вследствие эстрогенного притока и действия инсулина увеличивается пролиферация клеток эндометрия, они могут подвергаться интенсивному и атипичному митозу. Эти механизмы могут привести к дисплазии эндометрия [35–37].

Адипокины и гиперплазия эндометрия

Жировая ткань составляет от 20 до 28% массы тела здоровых людей, причем эта доля варьируется в зависимости от пола и энергетического статуса, а у людей с ожирением жировая масса может составлять до 80% массы тела. Распределение и локализация жировой массы определяют ее функции. Подкожная жировая ткань составляет наибольшую долю жировой ткани. Висцеральная жировая ткань окружает органы: почки (периренальная жировая ткань), кишечник (мезентериальная и сальниковая жировая ткань), гонады (эпидидимальная и параметральная жировая ткань), сосуды (периваскулярная или периадвентициальная жировая ткань) и сердце (эпикардиальная и перикардиальная жировая ткань) [37].

Жировая ткань относится к группе соединительных тканей, обеспечивающих согласованность органов и систем. Хорошим примером этой функции является жировая ткань брыжейки, которая поддерживает относительно стабильное положение изгибов тонкой кишки. В последнее время стало ясно, что жировая ткань не просто является накопителем энергии или пассивным органом метаболизма, а влияет на энергетический процесс и участвует в нем. Это мнение было подтверждено исследованием группы Шпигельмана, согласно результатам которого жировая ткань действует как важный активный эндокринный орган, выделяющий гормоны, которые через кровоток попадают в ткани-мишени, такие как органы мочеполовой системы, кости, сосуды и т. д. [38, 39].

Выполнение таких физиологических процессов, как репродукция, адипогенез, ангиогенез, ремоделирование внеклеточного матрикса, метаболизм стероидов, гемостаз, обеспечивается разнообразными типами клеток, входящих в состав жировой ткани: адипоцитами, преадипоцитами, фибробластами, макрофагами, моноцитами, сосудистыми стромальными клетками и клетками иннервации. До 80% общей ДНК, выделенной из жировой ткани, приходится на сосудистые клетки, фибробласты, лейкоциты и макрофаги [40].

Также S. Wilkosz et al. [41] пришли к выводу, что сальник человека содержит богатый жировой тканью участок, включающий скопление стромальных и иммунных клеток, в том числе В-клеток, Т-клеток, NK-клеток, макрофагов и др., которые также называют жироассоциированными лимфоидными кластерами. Сальник является одним из основных источников ангиогенных и нейрогенных факторов, влияющих на метаболизм организма.

Белая жировая ткань вырабатывает большое количество адипокинов, пептидов, которые действуют как гормоны или связующие факторы, регулирующие обмен веществ [42].

По этим причинам жировая ткань рассматривается как эндокринный орган, вырабатывающий адипокины, такие как адипонектин, лептин, прокинетин или Metrnl (метеориноподобный гормон).

Проведенные в 1950–1970 гг. исследования показали существование циркулирующих факторов, регулирующих массу тела: при введении крови худых грызунов грызунам с ожирением наблюдалась нормализация массы тела последних [43, 44]. В 1994 г. доктор J.M. Friedman и его коллеги впервые описали один из таких факторов. Им оказался лептин — белок, секретируемый в основном адипоцитами и, следовательно, являющийся адипокином. Лептин стимулирует липолиз, утилизацию глюкозы и транспорт углеводов в адипоцитах, он считается анорексигенным гормоном, поскольку вызывает чувство сытости. Кроме того, он участвует в термогенезе, кроветворении, остеогенезе, оказывает проангиогенное действие. Доказано, что лептин влияет на функционирование иммунной системы, действие лептина на клеточном уровне связано с наличием мембранных рецепторов, широко представленных в органах-мишенях (мозг, сердце, легкие, почки, печень, поджелудочная железа, кишечник, плацента, гонады, селезенка, тимус) [45].

У животных инфузия лептина в гипоталамус снижает расход энергии и массу тела. Первоначально считалось, что это и станет ожидаемым противоядием от ожирения, однако клинические исследования показали, что биологический эффект гормона незначителен. В интервью журналу The Journal of Clinical Investigation доктор J.M. Friedman заявил, что у большинства пациентов лептин вырабатывается в достаточном количестве, однако у людей с ожирением его действие снижено, что расценивается как лептинорезистентность [46].

В настоящее время известно, что гиперлептинемия при ожирении связана с лептинорезистентностью, гиперфагией и повышением способности к накоплению и окислению липидов в жировой ткани и периферических органах [37].

Впоследствии был открыт адипонектин, он обладает антипролиферативным, антиангиогенным и антиатеросклеротическим действием [47]. Этот цитокин обладает сродством к двум рецепторам — AdipoR1, который находится преимущественно в скелетных мышцах, и AdipoR2, обнаруженным в тканях печени [46]. Оба рецептора находятся в эндометрии, плаценте, а также в неопластических тканях, включая рак эндометрия [47].

Адипонектин способствует повышению чувствительности к инсулину, усиливает окисление липидов в мышцах и печени, снижает экспрессию молекул адгезии и провоспалительных цитокинов. У человека сниженный уровень адипонектина в крови связан с ожирением, диабетом и МС [48].

В действительности здоровая белая жировая ткань может резко увеличиваться в размерах, больше, чем любая другая ткань, что происходит в ответ на изменение энергетического статуса и в результате увеличения депонирования липидов и снижения скорости их утилизации. Рост жировой ткани может происходить за счет гиперплазии и гипертрофии адипоцитов. При физиологических состояниях роста, таких как подростковый возраст и беременность, жировая ткань растет в основном за счет гиперплазии. В зрелом возрасте способность преадипоцитов к созреванию снижается. Рост жировой ткани за счет гипертрофии происходит в результате неспособности преадипоцитов к созреванию. Гипертрофированные адипоциты способны выделять более высокую концентрацию свободных жирных кислот и большую долю провоспалительных адипокинов. Это сопровождается изменением тканевого кровотока и усилением фиброзного процесса, что приводит к гибели клеток [49, 50].

Известно, что в основе прогрессии неопластической опухоли лежит неограниченная способность ее клеток к пролиферации и их потенциальное бессмертие. Непрерывный рост и развитие опухоли зависят от обеспечения ее повышенным количеством кислорода и питательных веществ, а это в свою очередь возможно только за счет неоангиогенеза. Возникающая гипоксия в неопластической ткани регулирует экспрессию различных факторов роста и их рецепторов. J. Gao et al. [51] в своем исследовании показали, что лептин в отличие от адипонектина на клеточном уровне приводит к повышению активности ферментов, матриксных металлопротеиназ (MMP-2 и MMP-9), которые ассоциируются с агрессивностью неопластического процесса.

Кроме того, более высокая тканевая концентрация лептина положительно коррелирует со степенью инвазии, что в конечном итоге приводит к ухудшению прогноза [51, 52]. Схожие выводы были сделаны в исследовании А. Cymbaluk-Płoska et al. [53], в котором было показано, что более высокий уровень лептина в сыворотке крови коррелирует с вовлечением лимфатических сосудов и с низкой степенью неопластической дифференцировки.

Адипонектин и лептин являются основными цитокинами жировой ткани, влияющими на инсулинорезистентность, липолиз и хроническое воспаление, что может влиять на развитие метаболических заболеваний и канцерогенез. Повышенное соотношение лептина и адипонектина связано с повышенным риском развития рака, в том числе рака эндометрия [54].

Заключение

Эстрогены и их биологически активные метаболиты играют ключевую роль в регуляции различных процессов в организме. В частности, оказывают как протективное, так и стимулирующее влияние на развитие заболеваний, что обусловливает важность этого стероидного пути в диа­гностике и мониторинге заболеваний [55].

При индивидуальной профилактике злокачественных заболеваний женских репродуктивных органов необходимо учитывать неблагоприятный фон в виде МС, гипер­эстрогении, а также ожирения.

Дальнейшее исследование и разработка эффективных методов диа­гностики и прогнозирования развития фоновых и предраковых заболеваний эндометрия являются основополагающим фактором для снижения числа новых случаев гиперпластических процессов эндометрия и их малигнизации, где МС является одной из основных проблем в плане сохранения здоровья женщин. Расширение диа­гностических возможностей за счет определения содержания метаболитов эстрогенов в моче и их соотношений в качестве потенциальных прогностических биомаркеров является важным моментом при назначении гормональной терапии в целях избежания рецидивирования гиперплазии эндометрия и ее малигнизации в будущем.

¹World Health Organization — Noncommunicable Diseases (NCD) Country Profiles. 2018. (Electronic resource.) URL: https://www.who.int/docs/default-source/ncds/9789241514620-eng.pdf?sfvrsn=48f7a45c_2 (access date: 10.01.2024).

Сведения об авторах:

Фисенко Алиса Дмитриевна — аспирант кафед­ры акушерства и гинекологии Института хирургии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 6; ORCID iD 0009-0001-6279-5107

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии Института хирургии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 6; ORCID iD 0000-0002-7830-2290

Ильина Ирина Юрьевна — д.м.н., профессор кафед­ры акушерства и гинекологии Института хирургии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 6; ORCID iD 0000-0001-8155-8775

Хлынова Светлана Анатольевна — к.м.н., доцент кафед­ры акушерства и гинекологии Института хирургии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 6; ORCID iD 0000-0003-1554-3633

Орлов Евгений Николаевич — к.х.н., ведущий научный сотрудник ИНХС РАН; 119991, Россия, ГСП-1, г. Москва, Ленинский пр-т, д. 29; ORCID iD 0009-0002-7905-7781

Контактная информация: Ильина Ирина Юрьевна, e-mail: iliyina@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 15.02.2024.

Поступила после рецензирования 11.03.2024.

Принята в печать 03.04.2024.