Введение
Хроническая болезнь почек (ХБП) в настоящее время является бесспорным глобальным приоритетом в медицине, что обусловлено ее высокой распространенностью: около 843 млн человек имеют различные стадии ХБП — это практически каждый десятый житель планеты [1]. Важным событием для всего мирового медицинского сообщества, но особенно для нефрологов, является включение ХБП в группу социально значимых заболеваний наряду с артериальной гипертензией (АГ), туберкулезом, сахарным диабетом (СД) и другими нозологиями, решение было принято на 78-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения 23 мая 2025 г.[1].
Актуальность проблемы ХБП обусловлена значительным увеличением количества факторов риска ее возникновения даже у одного конкретного индивидуума (АГ, СД, ожирение, дислипопротеинемия, гиперурикемия (ГУ) и др.). В свою очередь коморбидность и мультиморбидность у пациентов с ХБП обусловлены увеличением продолжительности жизни, а также социальными привычками населения — особенностями питания и малоподвижным образом жизни [2]. Большинство (57%) случаев ХБП имеют кардиометаболический характер. Также пациенты с ХБП, начиная с 3-й стадии, — это пациенты с высоким или очень высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) [3, 4]. Согласно прогнозу ожидаемой смертности от всех и конкретных причин (сценарии на 2016–2040 гг.), ХБП займет 5-ю позицию среди причин смерти к 2040 г. [5].
В последние годы большое внимание уделяется поиску новых механизмов прогрессирования ХБП и методов нефропротекции. Согласно данным отечественных и зарубежных консенсусов и клинических рекомендаций ГУ признана модифицируемым фактором риска развития ХБП, АГ, СД 2 типа (СД2), метаболического синдрома, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, инсульта и др.[2]
[4, 6–9]. Всем пациентам с ХБП, АГ, СД2 и др. рекомендовано определение уровня мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови как минимум 1 раз в год. При выявлении ГУ в индивидуальном порядке определяется тактика ведения пациента: необходимость снижения уровня МК, целевое значение МК в сыворотке крови, способы его достижения (модификация образа жизни, коррекция сопутствующей терапии, назначение уратснижающих препаратов). В настоящее время ГУ следует считать повышение уровня МК сыворотки крови более 360 мкмоль/л, независимо от пола [10]. Не вызывает сомнений необходимость снижения уровня МК у пациентов с подагрой, однако коррекция бессимптомной ГУ (БГУ) остается предметом дискуссий [11–13]. При этом БГУ подразумевает отсутствие типичного подагрического артрита, но не исключает патологию других органов, в первую очередь почек, которая может быть первым и единственным проявлением ГУ [14, 15]. В последние годы появляется все больше исследований, подтверждающих преимущества коррекции БГУ у пациентов с ХБП. Достижение целевых значений МК в сыворотке крови сопровождается уменьшением выраженности альбуминурии/протеинурии, повышением или стабилизацией скорости клубочковой фильтрации (СКФ) — основных маркеров ХБП [10, 16–21]. Целевые показатели уровня МК в сыворотке крови одинаковы у пациентов с подагрой и БГУ: менее 300 мкмоль/л — рекомендовано снижение при тяжелой тофусной подагре, а также у лиц с БГУ и ХБП 2–4-й стадий с высоким или очень высоким ССР; в остальных группах — менее 360 мкмоль/л. Однако длительное снижение уровня МК менее 180 мкмоль/л нежелательно [10]. Согласно данным литературы при длительном снижении уровня МК крови менее 180 мкмоль/л было отмечено повышение риска развития патологии центральной нервной системы (болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона), смертности от различных сердечно-сосудистых событий (ССС) [22]. Тактика ведения пациентов с БГУ была опубликована в согласительном консенсусе экспертов от 2024 г., включавшем нефрологов, ревматологов, кардиологов, эндокринологов, терапевтов. Пациентам с БГУ рекомендовано последовательное поэтапное или одномоментное назначение немедикаментозных и медикаментозных методов снижения уровня МК в сыворотке крови [10].
В данной статье подробнее обсудим стратегию назначения уратснижающей терапии, в частности ингибиторов ксантиноксидазы как наиболее доступной и эффективной группы препаратов у пациентов с ХБП.
Уратснижающая терапия у пациентов с ХБП
Тактика выбора уратснижающего препарата одинакова у пациентов с подагрой и БГУ. Препаратом первой линии является аллопуринол, что указано как в отечественных, так и в зарубежных клинических рекомендациях[3]
[23–25]. Стартовая доза аллопуринола зависит от величины СКФ: у пациентов с СКФ более 60 мл/мин/1,73 м2 рекомендовано начинать терапию со 100 мг/сут, далее постепенно увеличивая дозу каждые 3–4 нед. на 100 мг/сут. Пациентам со СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 рекомендовано начинать терапию с 50 мг/сут и далее постепенно наращивать дозу на 50 мг 1 раз в месяц. Мониторировать уровень МК при подборе дозы рекомендовано не реже 1 раза в месяц, в дальнейшем при выходе на целевые значения — 1 раз в 3–6 мес. Максимальная суточная доза аллопуринола при СКФ более 60 мл/мин/1,73 м2 — 900 мг/сут, от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2 — 300 мг/сут, менее 30 мл/мин/1,73 м2 — 100 мг/сут. Такая тактика позволяет избежать развития осложнений и быстрого снижения уровня МК [26–28]. В случае непереносимости аллопуринола или недостижении целевых значений МК рекомендовано назначение другого ингибитора ксантиноксидазы — фебуксостата. В РФ препарат зарегистрирован в двух дозировках — 80 и 120 мг. Начинать терапию следует с 80 мг/сут, если в течение 1 мес. уровень МК в крови не снижается до целевых значений, дозу увеличивают до 120 мг/сут. Однако важно помнить, что назначение фебуксостата противопоказано при СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2, кроме того, в инструкции к препарату не указана возможность его назначения пациентам с БГУ, за исключением случаев ГУ при проведении цитотоксической химиотерапии у пациентов с гемобластозами. Также следует помнить, что при назначении фебуксостата у пациентов с подагрой значительно чаще отмечалось развитие приступа артрита (≥1/10 против ≥1/10000), в связи с чем «для профилактики приступов артрита всем пациентам в течение первых месяцев после начала уратснижающей терапии рекомендовано использовать колхицин (0,5 мг/сут) и/или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)». Колхицин является относительно безопасным препаратом в отношении почек, рекомендовано принимать препарат с осторожностью пациентам с заболеваниями почек, противопоказано при остром почечном повреждении. Однако НПВП обладают потенциально высоким риском неблагоприятного воздействия на почки, независимо от их селективности, что может повышать риск развития новых случаев ХБП (НПВП-индуцированной нефропатии) и способствовать прогрессированию уже имеющейся ХБП[4]
[29–31].
Гиперурикемия и сердечно-сосудистая смертность
С учетом того, что ведущей причиной смерти пациентов с ХБП являются ССС и большинство пациентов этой группы не доживают до стадии начала заместительной почечной терапии, важным представляется выбор уратснижающего препарата с максимально высоким профилем безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы [32, 33]. Так, в исследовании CARES у пациентов с уже существующими серьезными ССС (инфарктом миокарда, инсультом или нестабильной стенокардией) наблюдалась более высокая частота летальных исходов от различных ССС на фоне применения фебуксостата по сравнению с терапией аллопуринолом [34]. В дальнейшем в исследовании FAST было показано, что частота ССС с летальным и нелетальным исходами при применении фебуксостата была не выше, чем при применении аллопуринола. Однако популяция пациентов, включенных в исследование FAST, имела более низкий ССР, чем в исследовании CARES, и тем не менее пациенты почти в 2 раза чаще прекращали прием фебуксостата, чем аллопуринола (973 пациента против 503 пациентов соответственно) [35]. В связи с этим рекомендовано назначать фебуксостат с осторожностью пациентам с серьезными ССС (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт)[5].
Гиперурикемия у пациентов, получающих заместительную почечную терапию. В случае необходимости назначения уратснижающей терапии диализным пациентам препаратом выбора является аллопуринол. Необходимо учитывать, что препарат выводится во время процедуры гемодиализа, поэтому всю дозу 300–400 мг рекомендовано принимать сразу после очередного сеанса гемодиализа. Целесообразность коррекции БГУ у диализных пациентов с применением как аллопуринола, так и фебуксостата не была доказана, так как не влияла на продолжительность жизни и сердечно-сосудистую смертность [36]. Таким образом, в популяции диализных пациентов назначение уратснижающей терапии показано при подагре и сохраняющихся приступах артрита.
Пациенты с нефротрансплантатом
Необходимость пожизненной иммуносупрессивной терапии, в частности прием ингибиторов кальциневрина, может приводить к развитию ГУ. Патогенез ГУ обусловлен замедлением экскреции МК почками. Таким образом, у пациентов с почечным трансплантатом возникает дополнительный фактор риска прогрессирования трансплантационной нефропатии — ГУ. Согласно последним данным назначение аллопуринола и фебуксостата не показало статистически значимых различий в достижении целевых показателей МК крови и величины СКФ, также сопоставим был и профиль безопасности, только в одном исследовании сообщалось о предполагаемой потере трансплантата в группе, принимавшей фебуксостат [37, 38]. Таким образом, учитывая отсутствие официальных рекомендаций по лечению ГУ у пациентов с трансплантатами, следует ориентироваться на инструкции к лекарственным препаратам (аллопуринол, фебуксостат) и назначать их с учетом ограничений по СКФ.
При выборе лекарственных препаратов часто приходится ориентироваться на фармакоэкономичность назначаемой терапии. Так, при расчете терапии на 1 мес. назначение аллопуринола в дозе 300 мг/сут оказывается экономически более выгодным для пациентов, чем фебуксостат 80 мг/сут, что особенно актуально у коморбидных пациентов с ХБП и полипрагмазией.
Клинические наблюдения
Рассмотрим клинические ситуации по применению уратснижающих препаратов у пациентов с различными стадиями ХБП (получено информированное согласие пациентов на публикацию клинической информации).
Клиническое наблюдение 1. Пациент П., 35 лет. Индекс массы тела (ИМТ) 24,8 кг/м2. Наследственность отягощена: у отца подагра, мочекаменная болезнь; двоюродная сестра по линии отца умерла в возрасте 45 лет от почечной недостаточности (более точно причина неизвестна). В 25 лет при обследовании была выявлена БГУ (уровень МК в крови 480 мкмоль/л), эпизодически контролировал уровень МК в крови, значения были выше нормы, лечение не проводилось. В 32 года первый приступ подагрического артрита первого плюснефалангового сустава, купировал ибупрофеном, уровень МК в крови 502 мкмоль/л, креатинина — 122 мкмоль/л, СКФ 70 мл/мин/1,73 м2, протеинурия в общем анализе мочи (ОАМ) 0,4 г/л, начал соблюдать низкопуриновую диету, похудел на 8 кг. В дальнейшем приступы артрита возникали 2–3 раза в год с вовлечением новых суставов стоп, голеностопных и коленных суставов, принимал различные НПВП. В 2024 г. при очередном обследовании: уровень МК 526 мкмоль/л, креатинина крови — 153 мкмоль/л (СКФ 53 мл/мин/1,73 м2), холестерина — 6,8 ммоль/л, протеинурия в ОАМ 1,2 г, при УЗИ почек патологии не выявлено, артериальное давление (АД) 150/100 мм рт. ст. Выставлен диагноз: подагра, подагрическая нефропатия, ХБП С3а А3, подагрический артрит. Вторичная гипертензия. Назначены: лозартан 100 мг/сут, аторвастатин 20 мг/сут, аллопуринол 100 мг/сут. Через 1 мес. уровень МК в крови — 400 мкмоль/л, доза аллопуринола была увеличена до 200 мг/сут. Через 3 мес. терапии: АД в нормотензивном диапазоне, уровень МК в крови — 328 мкмоль/л, креатинина — 106 мкмоль/л (СКФ 82 мл/мин/1,73 м2), протеинурия 0,2 г/л. Представленное клиническое наблюдение демонстрирует наследственный характер подагры с дебютом заболевания в молодом возрасте, развитие подагрической нефропатии с начальными признаками почечной недостаточности. Через 3 мес. лечения отмечалось снижение выраженности протеинурии с 1,2 до 0,2 г/л, повышение величины СКФ на 29 мл/мин/1,73 м2, достижение целевых показателей МК крови. В данном случае продемонстрировано следование современным клиническим рекомендациям с достижением целевых показателей МК крови, что сопровождалось снижением выраженности протеинурии, повышением величины СКФ, достижением нормотензии.
Клиническое наблюдение 2. Пациент А., 54 года. ИМТ 33,2 кг/м2. С 45 лет бессимптомное повышение АД максимально до 180/100 мм рт. ст., не обследовался, эпизодически принимал каптоприл. В течение последнего года дважды после обильного употребления жирной мясной пищи возникали приступы артрита первого плюснефалангового сустава правой стопы, купировал самостоятельно НПВП. При обследовании в феврале 2025 г. было выявлено повышение уровня креатинина в крови до 260 мкмоль/л (СКФ 25 мл/мин/1,73 м2), мочевины — до 12,6 ммоль/л, МК — до 520 мкмоль/л; суточная протеинурия 1,4 г; в ОАМ удельная плотность 1010, микрогематурия. Нефробиопсия не выполнялась. Консультирован ревматологом, нефрологом, был выставлен диагноз: подагра, подагрический артрит, межприступный период, подагрическая нефропатия, ХБП С3б А3, вторичная гипертензия. Экзогенно-конституциональное ожирение I стадии. Назначена терапия: лозартан 100 мг/сут, амлодипин 5 мг/сут, фебуксостат 80 мг/сут. Спустя 3 нед. у пациента развился приступ артрита суставов правой стопы. При контроле анализов крови: уровень креатинина 232 мкмоль/л, СКФ 28 мл/мин/1,73 м2, уровень С-реактивного белка 32 мг/л, МК 80 мкмоль/л. Фебуксостат был отменен, назначен преднизолон 30 мг/сут, артрит был купирован. Ошибки ведения пациента: с учетом впервые выставленного диагноза подагры с развитием подагрической нефропатии, ХБП С3б А3, со снижением СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 пациенту были показаны назначение аллопуринола в начальной дозе 50 мг/сут через день, модификация образа жизни, снижение массы тела, назначение препаратов с плейотропным уратснижающим действием. С учетом клинических рекомендаций назначение фебуксостата в данном случае было нецелесообразно и привело к быстрому снижению уровня МК ниже рекомендуемых значений, развитию приступа артрита.
Клиническое наблюдение 3. Пациент М., 52 года. В течение 10 лет подагра, тофусная форма, хронический подагрический артрит, обострения 3–4 раза в год, купировал приемом НПВП, глюкокортикостероидов (ГКС), уратснижающие препараты принимал нерегулярно, целевые значения МК сыворотки крови не достигались. С 2015 г. регистрировалась гиперазотемия с постепенным прогрессированием до терминальной стадии ХБП, с 2020 г. был начат программный гемодиализ. В течение 1 года с момента начала заместительной почечной терапии отмечалось снижение уровня МК крови менее 300 мколь/л, уменьшение количества тофусов и частоты возникновения приступов артрита. Представленное клиническое наблюдение не является закономерностью, но, возможно, подтверждает нецелесообразность назначения уратснижающей терапии у диализных больных.
Клиническое наблюдение 4. Пациент П., 42 года. В течение 7 лет IgA-нефропатия, последовательно проводилась неспецифическая нефропротективная терапия, комбинированная иммуносупрессивная терапия, включавшая ГКС, циклофосфамид, препараты мофетил микофеноловой кислоты (ММФ), циклоспорин — без эффекта, отмечалось неуклонное прогрессирование заболевания с развитием терминальной стадии ХБП, в течение 1 года проводились процедуры программного гемодиализа с последующим выполнением нефротрансплантации от трупного донора. Послеоперационный период протекал без особенностей, функция трансплантата удовлетворительная, назначалась иммуносупрессивная терапия: ГКС, такролимус, препараты ММФ. В течение 1 года отмечалось повышение уровня МК в крови до 580 мкмоль/л, с последующим развитием артрита первого плюснефалангового сустава, пациент самостоятельно принимал НПВП в течение 5 дней, выраженность суставного синдрома уменьшилась, однако лабораторно отмечалось повышение уровня креатинина от нормы до 180 мкмоль/л. Была увеличена доза метилпреднизолона до 6 таблеток — проявления артрита купировались, уровень креатинина снизился до 116 мкмоль/л. В дальнейшем пациенту был назначен аллопуринол 100 мг/сут с титрацией дозы до 200 мг/сут, уровень МК в крови снизился до 280 мкмоль/л, приступы артрита в следующие 2 года не возникали. Представленное наблюдение демонстрирует развитие вторичной ГУ на фоне приема такролимуса. Невозможность отмены иммуносупрессивного препарата, высокие риски прогрессирования нарушения функции трансплантата были основанием для назначения уратснижающей терапии, препарат первой линии — аллопуринол, продемонстрировавший хороший эффект и безопасность.
Обсуждение
Тактика коррекции ГУ у пациентов с ХБП, как и в общей популяции зависит в первую очередь от ее формы — подагра или БГУ. Уратснижающая терапия должна быть назначена всем пациентам с подагрой и ХБП, препарат первой линии — аллопуринол, дозу титруют в зависимости от величины СКФ; фебуксостат — препарат второй линии, назначается при непереносимости или неэффективности аллопуринола у пациентов со СКФ более 30 мл/мин/1,73 м2. У пациентов с БГУ и ХБП оценивается ССР, далее определяется тактика лечения ГУ: коррекция образа жизни, снижение массы тела, назначение препаратов с плейотропным уратснижающим действием, при недостижении целевых показателей — назначение уратснижающих препаратов или одновременное выполнение этих рекомендаций. В настоящее время аллопуринол — это препарат первой линии уратснижающей терапии подагры и единственный доступный в РФ препарат (с учетом инструкции к применению), который рекомендован для лечения БГУ с любыми значениями СКФ. В РФ зарегистрирован препарат аллопуринол (Милурит®, Венгрия, ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»), формы выпуска: 100 мг (количество таблеток во флаконе 50 и 100 шт.) и 300 мг (количество таблеток во флаконе 30 и 100 шт.), что удобно и экономически выгодно для пациентов. Таблетки имеют риску для удобства подбора дозировки. Качество препарата Милурит® осталось на прежнем высоком уровне, как и у использовавшегося в течение многих лет в стране препарата Аллопуринол Эгис. Препарат производится в Европе с соблюдением стандарта Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice) и может быть назначен при всех видах ГУ.
Заключение
Назначение уратснижающей терапии у пациентов с ХБП и БГУ или подагрой позволяет снизить выраженность альбуминурии/протеинурии, повысить или стабилизировать СКФ, что можно рассматривать как важный компонент нефропротекции, позволяющий замедлить темпы прогрессирования ХБП. Кроме того, достижение целевых значений уровня МК в сыворотке крови — это устранение модифицируемого фактора риска многих неблагоприятных ССС, которые, согласно данным литературы, являются основной причиной смерти у пациентов с ХБП. В связи с чем представляется важным знание стратегии назначения уратснижающих препаратов у пациентов с ХБП врачами различных специальностей. Таким образом, при наличии показаний к снижению уровня МК крови, терапию следует начинать с назначения аллопуринола, независимо от формы гиперурикемии, а у пациентов с продвинутыми стадиями ХБП, при СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2, препараты аллопуринола – это единственные разрешенные и доступные в РФ препараты.
[1] Ежедневные новости 78-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения. (Электронный ресурс.) URL: https://www.who.int/ru/news/item/23-05-2025-seventy-eighth-world-health-assembly—daily-update—23-… (дата обращения: 29.05.2025).
[2] Клинические рекомендации. Хроническая болезнь почек. 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://rusnephrology.org/wp-сontent/uploads/2024/06/КР_ХБП_от_10.06.2024.pdf (дата обращения: 13.05.2025).
[3] Клинические рекомендации. Подагра. 2018. Ассоциация ревматологов России. (Электронный ресурс.) URL: https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_174/ (дата обращения:14.05.2025).
[4] National Kidney Foundation. Pain Medicines and Kidney Disease. (Electronic resource.) URL: https://www.kidney.org/kidney-topics/pain-medicines-and-kidney-disease (access date: 04.06.2025).
[5] Реестр ОХЛП и ЛВ ЕАЭС. (Электронный ресурс.) URL: https://lk.regmed.ru/Register/EAEU_SmPC (дата обращения: 29.05.2025).
