Нарушения реологических свойств крови при развитии диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа

Введение

Комплекс метаболических нарушений, выявляющихся при сахарном диабете (СД), приводит к нарушению функций многих органов и систем [1], в том числе реологических свойств крови [2]. Реологические свойства крови (вязкость крови, способность эритроцитов к агрегации и деформации) во многом определяют кровоток по микрососудам [3]. Нарушение реологических свойств крови приводит к снижению капиллярного кровотока, к ишемии и гипоксии органов и тканей [4, 5]. В настоящее время СД рассматривается в парадигме сосудистой патологии [6]. В частности, в развитых странах СД — это ведущая причина развития терминальной почечной недостаточности в исходе диабетической нефропатии (ДН) [7]. ДН развивается у 48% больных СД 1 типа (СД1) при длительности заболевания более 30 лет [7].
Поиск предикторов развития осложнений СД является важной задачей для улучшения контроля заболевания в перспективе. 
Цель исследования: изучение взаимосвязи и прогностической значимости нарушений реологических свойств крови при СД1 со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) при развитии ДН.

Материал и методы

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (протокол № 12 от 31 августа 2023 г.). Все участники подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Всего было включено 52 больных СД1, из них 30 (57,7%) женщин, 22 (42,3%) мужчины, средний возраст 33±11 лет. Исследование выполняли на образцах венозной крови, взятой натощак. Образцы стабилизировали с EDTA (0,002 г/мл). Гематокрит приводился к стандартному (40%). Оценивали морфологию эритроцитов при помощи оптического микроскопа. Измерения проводили при температуре 25 °С.
При помощи капиллярного вискозиметра (диаметр капилляра 0,8 мм, длина — 118 мм) исследовали вязкость плазмы крови, которая определялась по формуле:

где t — время истечения плазмы крови, а ηводы — вязкость воды, равная 0,9 мПа×с (при 25 °С).
Исследование агрегации и деформации эритроцитов проводили при помощи коакциально-цилиндрического агрегометра-деформометра LADE (ReoMedLab, Россия) [8]. Оценка агрегации эритроцитов на приборе реализуется при помощи метода регистрации обратного светорассеяния от образца цельной крови. При оценке способности эритроцитов к деформации используется метод эктацитометрии [9].
Изученные параметры реологических свойств крови представлены в таб­лице 1.
Расчет СКФ выполняли на основании показателя креатинина по формуле CKD-EPI. Диагностика хронической болезни почек (ХБП) и установление степени альбуминурии проводились согласно общепринятой классификации [1].

Оценивали нарушения гемореологических свойств в зависимости от CКФ (выше или ниже 90 мл/мин/1,73 м2), а также в зависимости от уровня альбуминурии (при нарастании выше 100, 150, 300 мл/сут).
При статистической обработке данных использовали пакет IBM SPSS Statistics 26. Показатели в группах сравнивали при помощи критерия Манна — Уитни. Для представления данных использовали медиану и 1-й и 3-й квартили (Ме [Q1, Q3]). Выполняли ковариационный анализ для выявления взаимосвязей между переменными. Поиск математических прогностических признаков проводили с использованием регрессионного анализа. Была выбрана линейная регрессия для числовых рядов данных. Для характеристики связи использовали коэффициент ρ, принимавший значения от 0 до 1. Уровень значимости переменных принимался за значимый при p<0,05.

Результаты исследования

Показатели гликированного гемоглобина (HbA1c), общего холестерина (ОХ), альбумина, глюкозы, фибриногена у пациентов с СД1 приведены в таблице 2.

При оценке гемореологических параметров выявлено, что по мере снижения СКФ усиливалась гиперагрегация эритроцитов. При СКФ<90 мл/мин/1,73 м2 наблюдали статистически значимое сокращение T1 и повышение kTb по сравнению с показателями у пациентов с СКФ>90 мл/мин/1,73 м2 (табл. 3). По результатам многофакторного анализа, гиперагрегация эритроцитов зависела от повышения ОХ у пациентов в группе с СКФ<90 мл/мин/1,73 м2.

При увеличении суточной альбуминурии свыше 100 мг повышалась I2,5 (р=0,02), которая продолжала увеличиваться при нарастании альбуминурии более 150 мг/сут (р=0,02), схожая тенденция наблюдалась при альбумин-урии более 300 мг/сут (р=0,067). Также при нарастании альбуминурии свыше 150 мг/сут ухудшалась деформируемость эритроцитов (повышалось (.)begun, р=0,01), которая продолжала ухудшаться при нарастании альбуминурии более 300 мг/сут (р=0,04) (табл. 4).

При вторичном анализе данных, проведенном с целью выявления реологических показателей — предикторов развития ХБП, выявлена предикция средней силы показателей агрегации эритроцитов на снижение СКФ. Индекс корреляции R между Т1 и СКФ составил 0,38, kTb и СКФ — 0,38, I2,5 и СКФ — 0,42 (p=0,005, 0,006 и 0,002 соответственно).

Также по результатам регрессионного анализа показано (табл. 5):

снижение T1 на 1 с-1 в среднем ассоциировано со снижением СКФ на 3,7 мл/мин/1,73 м2;
возрастание kTb на 0,1 с-1 также приводит к снижению СКФ на 9,4 мл/мин/1,73 м2;
возрастание I2,5 на 1 с-1 также приводит к снижению СКФ на 1,85 мл/мин/1,73 м2.

Обсуждение

При СД1 гиперагрегация эритроцитов усугублялась по мере снижения СКФ. Ускоренное образование агрегатов наблюдалось уже при СКФ<90 мл/мин/1,73 м2 (ХБП 2–3а степени). Таким образом, нарушение гемореологических свойств крови имеет место на самых ранних стадиях ХБП при развитии ДН. В группах СД1 по мере снижения СКФ наблюдалось значимое повышение уровня ОХ. Сходные данные о нарушении процессов агрегации и деформируемости эритроцитов при СД2 при снижении СКФ <90 мл/мин/1,73 м2 были получены в ходе исследования S. Lee et al. [10], в котором участвовали 105 пациентов.
Также при нарастании альбуминурии более 100 мг/сут наблюдалось повышение прочности эритроцитарных агрегатов, при дальнейшем увеличении альбуминурии более 150 мг/сут происходило снижение деформации эритроцитов.

При оценке предикторной способности гемореологических нарушений выявлена математическая предикция средней силы гиперагрегации эритроцитов на снижение СКФ. Выявлено, что T1 на 1 с-1 эритроцитов ассоциировано со снижением СКФ на 3,74 мл/мин/1,73 м2. Повышение I2,5 на 1 с-1 ассоциировано со снижением СКФ на 1,85 мл/мин/1,73 м2.

Такие влияния гиперагрегации эритроцитов на функцию почек можно объяснить тем, что эритроцитарные агрегаты повышенной прочности приводят к закупорке отдельных капилляров и снижают кровоток в микрососудистом русле органов и тканей [11]. Нарушение кровоснабжения почки способствует снижению СКФ и развитию ХБП [12]. В работе О.А. Георгиновой [13] показано опережающее значение I2,5 и размера эритроцитарных агрегатов по отношению к прогрессии волчаночного нефрита. Таким образом, нарушения реологических свойств крови у больных СД1 может способствовать снижению почечного кровотока и снижению СКФ, что объясняет выявленные взаимосвязи.

Исследование агрегации эритроцитов (скорости и времени начальных фаз агрегации эритроцитов, прочности наиболее крупных агрегатов) способствует выявлению риска раннего снижения СКФ (<90 мл/мин/1,73 м2) при развитии ДН при СД1.

Заключение

У пациентов с СД1 обнаружена взаимосвязь между нарушением реологических свойств крови и снижением почечной функции; гиперагрегация эритроцитов прямо коррелирует со снижением СКФ. При СД1 увеличение альбуминурии более 100 мг/сут ассоциировано с гипер-агрегацией эритроцитов, при повышении альбуминурии более 150 мг/сут наблюдается снижение способности эритроцитов к деформации. Таким образом, нарушение реологических свойств крови при СД1 наблюдается уже на ранних стадиях развития ДН (ХБП 2–3а степени). Увеличение гиперагрегации эритроцитов является предиктором снижения СКФ <90 мл/мин/1,73 м2. Дальнейшие проспективные исследования необходимы для установления прогностической значимости нарушений реологических свойств крови в отношении развития микрососудистых осложнений при СД1.