Сахарный диабет 2 типа и неалкогольная жировая болезнь печени: протективные эффекты сахароснижающих препаратов

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и сахарный диабет 2 типа (СД2) представляют собой две неразрывно связанных патологии. Являясь компонентами метаболического синдрома (МС), оба заболевания имеют схожие механизмы развития и в равной мере повышают риск неблагоприятных исходов. Ожирение и инсулинорезистентность (ИР) являются основными патологическими предикторами развития как СД2, так и НАЖБП. Распространенность НАЖБП увеличивается параллельно с увеличением распространенности ожирения, МС и СД2. Среди пациентов с ожирением частота НАЖБП варьируется от 60 до 95% [1, 2]. Связь между СД2 и НАЖБП также установлена. Согласно двум метаанализам НАЖБП широко распространена у пациентов с СД2 и встречается более чем в половине случаев [3, 4]. При этом сочетание ожирения и СД2 характеризуется наиболее высокой частотой НАЖБП — от 50 до 100% случаев [5–7].

Известно, что НАЖБП и нарушения углеводного обмена отягощают течение друг друга и ухудшают прогноз здоровья пациента. НАЖБП часто предшествует СД2 и повышает его риск, а также связана с прогрессирующим ухудшением функции β-клеток поджелудочной железы [8, 9]. Отмечено, что у пациентов с НАЖБП также в 2–3 раза повышен риск как прогрессирования от предиабета к СД2, так и развития сердечно-сосудистых заболеваний [10]. В то же время дисфункция β-клеток также может рассматриваться в качестве предиктора НАЖБП [11].

Нарушения углеводного обмена негативно сказываются на состоянии печени. Уже на стадии предиабета уровень HbA1c связан с риском развития НАЖБП. Результаты исследований выявили, что данный показатель коррелировал с выраженностью стеатоза печени у пациентов с предиабетом [12]. Сочетание СД2 и НАЖБП способствует более высокому риску ухудшения состояния печени и развития неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) [13]. При этом отмечается связь с компенсацией углеводных нарушений при СД2. Так, недостаточный контроль гликемии при СД2 является предрасполагающим фактором прогрессирования фиброза [14].

Патогенетические механизмы НАЖБП и связь с СД2

Патогенез НАЖБП является многокомпонентным и включает в себя ИР, нарушения углеводного и липидного обмена, липотоксичность, нарушение аутофагии, оксидативный стресс, митохондриальную дисфункцию, системное воспаление, дисбаланс цитокинов и адипокинов, нарушение гомеостаза желчных кислот, изменение кишечной микробиоты, экологические и генетические факторы [15].

Наиболее важным связующим звеном НАЖБП и СД2 является ИР, которая приводит сначала к гиперинсулинемии, а затем и к гипергликемии. Гиперинсулинемия и активация симпатоадреналовой системы усиливают липолиз в жировой ткани с высвобождением повышенного количества свободных жирных кислот (СЖК). Одновременно с этим в печени снижается скорость их окисления. Увеличение поступления СЖК в клетки печени в сочетании с замедлением их окисления приводят к избыточному накоплению три­глицеридов в гепатоцитах и секреции большего количества липопротеинов очень низкой плотности. В результате возникает жировая инфильтрация печени — стеатоз [16, 17]. Уже имеющийся стеатоз создает предпосылки к перекисному окислению липидов, дефициту аденозинтрифосфата и развитию окислительного стресса, в результате чего возникает риск развития фиброза и формирования стеатогепатита [17].

С учетом высокой частоты сочетания данных заболеваний и общих звеньев патогенеза представляют интерес потенциальные гепатопротективные свойства современных сахароснижающих препаратов и перспективы их применения у лиц с СД2 для профилактики и лечения НАЖБП.

Применение сахароснижающих препаратов различных групп при НАЖБП

Метформин

Данное лекарственное средство является одним из самых назначаемых пер­оральных сахароснижающих средств и приоритетным для начала терапии СД2 [18]. Его механизм действия основан на снижении ИР мышечной и жировой ткани, а также уменьшении продукции глюкозы печенью [19]. Таким образом, метформин оказывает патогенетическое действие на НАЖБП. Однако данные о его влиянии на структуру печени неоднозначны. По данным метаанализа, на фоне приема метформина у пациентов с СД2 и НАЖБП отмечалось уменьшение ИР и улучшение лабораторных показателей: снижение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), триглицеридов и общего холестерина [20]. В другом метаанализе метформин также снижал у пациентов с НАБЖП уровни трансаминаз, глюкозы, инсулина и индекс инсулинорезистентности НОМА-IR [21]. Кроме того, в ряде исследований отмечено снижение индекса массы тела (ИМТ) на фоне приема метформина [21, 22]. Однако улучшение гистологической картины печени было незначительным, а уменьшение выраженности стеатоза было достигнуто только у 30% пациентов. В связи с отсутствием существенного влияния на гистологическую структуру печени метформин не является спе­ци­фическим средством для лечения НАЖБП [16]. Однако его применение полезно при сочетании СД2 и НАЖБП, учитывая положительное влияние данного препарата на ИМТ, ИР и лабораторные показатели.

Агонисты глюкагоноподобного пептида 1

Эффект данной группы сахароснижающих средств основан на действии инкретинов, в частности глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1). Это пептидный гормон, который состоит из 30 аминокислот. У человека он секретируется в клетках подвздошной и толстой кишки в ответ на поступление богатой углеводами пищи и оказывает глюкозозависимую стимуляцию инсулина β-клетками поджелудочной железы, а также снижает выработку глюкагона [23]. Они разрушаются под действием фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и их период полувыведения составляет всего 1,5–2 мин. Препараты агонистов ГПП-1 не разрушаются ДПП-4 и оказывают более продолжительное действие по сравнению с эндогенным ГПП-1. Они взаимодействуют со спе­ци­фическими рецепторами, приводя к снижению секреции глюкагона и увеличению глюкозозависимой секреции инсулина. Кроме того, агонисты ГПП-1 замедляют перистальтику желудочно-кишечного тракта и эвакуацию пищи из желудка, а также обладают центральным действием, ускоряя наступление чувства насыщения и уменьшая аппетит. В настоящее время агонисты ГПП-1 прочно вошли в клиническую практику эндокринологов, в том числе благодаря своей способности снижать массу тела. Данный эффект наиболее выражен у лираглутида, семаглутида и тирзепатида. Поэтому эти препараты используются для лечения не только СД2, но и ожирения. Отмечено, что агонисты ГПП-1 обладают не только гипогликемическим действием, но и гиполипидемическим, подавляют липолиз в адипоцитах и повышают их чувствительность к инсулину [24]. В связи с выраженным влиянием на массу тела данная группа препаратов представляется перспективной в отношении влияния на НАЖБП.

По данным ряда исследований было отмечено, что лираглутид чаще приводил к разрешению НАСГ по сравнению с плацебо, что было подтверждено биопсией печени. Одновременно с этим в группе лираглутида реже наблюдалось прогрессирование фиброза [25].

Семаглутид также показал гепатопротективные свойства у пациентов с НАЖБП. P.N. Newsome et al. [26] в 2021 г. провели 72-недельное двойное слепое исследование II фазы с участием пациентов с подтвержденной биопсией НАЖБП и фиброзом печени стадии F1, F2 или F3, которые получали семаглутид подкожно 1 раз в сутки в дозе 0,1, 0,2 или 0,4 мг или плацебо. Количество пациентов, у которых было достигнуто разрешение НАЖБП без усиления фиброза, составило 40% в группе 0,1 мг, 36% в группе 0,2 мг, 59% в группе 0,4 мг, что было статистически значимо выше, чем в группе плацебо (17% пациентов) (р<0,001 для семаглутида 0,4 мг в сравнении с плацебо). Однако не было выявлено значимых межгрупповых различий в количестве пациентов с уменьшением стадии фиброза. Данное исследование показало, что лечение семаглутидом приводит к разрешению НАЖБП [26], однако требуется дальнейшее изучение этого вопроса.

В 2024 г. было начато исследование ESSENCE [27]. Это рандомизированное многоцентровое исследование III фазы, оценивающее эффект семаглутида 2,4 мг подкожно у участников с подтвержденным с помощью биопсии НАСГ и фиброзом 2-й или 3-й стадии. В настоящее время это исследование продолжается, но уже были получены некоторые промежуточные результаты. В исследовании 1197 пациентов с НАСГ, подтвержденным биопсией, и фиброзом 2-й или 3-й стадии были рандомизированы в группу еженедельного подкожного введения семаглутида в дозе 2,4 мг или в группу плацебо в течение 240 нед. Результаты планового промежуточного анализа, проведенного на 72-й неделе с участием первых 800 пациентов, показали, что разрешение стеатогепатита без ухудшения фиброза наблюдалось у 62,9% из 534 пациентов в группе семаглутида и у 34,3% из 266 пациентов в группе плацебо (р<0,001). Уменьшение фиброза печени без ухудшения стеатогепатита наблюдалось у 36,8% пациентов в группе семаглутида и у 22,4% пациентов в группе плацебо (р<0,001). Комбинированное разрешение стеатогепатита и уменьшение фиброза печени было зарегистрировано у 32,7% пациентов в группе семаглутида и у 16,1% пациентов в группе плацебо (р<0,001). Среднее изменение массы тела при этом составило -10,5% при приеме семаглутида и -2,0% при приеме плацебо. Таким образом, еженедельный прием семаглутида в дозе 2,4 мг у пациентов с НАСГ и умеренным или выраженным фиброзом печени улучшил гистологические показатели печени [28].

Активно изучается влияние на состояние печени нового комбинированного препарата тирзепатида, который является агонистом рецепторов и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, и ГПП-1.

Было проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы, в котором приняли участие пациенты с подтвержденным биопсией диагнозом НАЖБП и фиброзом 2-й или 3-й стадии (умеренной или тяжелой). Участники были рандомизированы в группы, которым еженедельно в течение 52 нед. подкожно вводили тирзепатид в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг, или в группу плацебо. Первичной конечной точкой было разрешение НАЖБП без ухудшения фиброза через 52 нед. Ключевой вторичной конечной точкой было снижение как минимум одной стадии фиброза без ухудшения НАЖБП. Доля участников, которые соответствовали критериям разрешения НАЖБП без ухудшения фиброза, составила 10% в группе плацебо, 44% в группе тирзепатида 5 мг, 56% в группе тирзепатида 10 мг и 62% в группе тирзепатида 15 мг. Доля участников, у которых наблюдалось улучшение хотя бы на одну стадию фиброза без ухудшения НАЖБП, составила 30% в группе плацебо, 55% в группе тирзепатида 5 мг, 51% в группе тирзепатида 10 мг и 51% в группе тирзепатида 15 мг. Таким образом, лечение тирзепатидом пациентов с НАЖБП и умеренным или тяжелым фиброзом в течение 52 нед. было более эффективным, чем плацебо (р<0,001 для сравнения всех трех доз), в отношении разрешения НАЖБП без усугубления фиброза. Тем не менее для дальнейшей оценки эффективности тирзепатида при лечении НАЖБП необходимы более масштабные и продолжительные исследования [29].

Таким образом, агонисты ГПП-1 показали высокую эффективность в отношении улучшения гистологической картины печени при НАЖБП. Назначение этих препаратов пациентам с ожирением и/или СД2 помогает не только снизить массу тела, но также приводит к разрешению НАЖБП и замедлению прогрессирования фиброза.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2) являются группой препаратов, действие которых основано на ингибировании реабсорбции глюкозы в почках. В норме здоровые почки фильтруют около 160–180 г глюкозы. Эта глюкоза практически полностью реабсорбируется посредством определенных белков — НГЛТ-2, которые расположены в проксимальных канальцах. Реабсорбция глюкозы может составлять до 450 г/сут. При СД2 уровень гликемии повышается, количество отфильтрованной глюкозы тоже увеличивается. В этом случае она вся на реабсорбируется, а выводится с мочой. Применение ингибиторов НГЛТ-2 приводит к снижению реабсорбционной способности почек до 80 г/сут и возникновению глюкозурии [30]. Ингибиторы НГЛТ-2 давно зарекомендовали себя как препараты с кардио- и нефропротективными свойствами и назначаются пациентам с хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек как в сочетании с СД2, так и без СД2. Потеря глюкозы с мочой приводит также к снижению массы тела, что является важным эффектом для пациентов с СД2 и НАЖБП. С учетом внегликемических эффектов ингибиторов НГЛТ-2 данные препараты представляют интерес в отношении влияния на НАЖБП. Положительные эффекты данных препаратов могут быть обусловлены гипогликемическим действием, снижением уровня инсулина и улучшением липидного обмена. Также в исследовании на мышах было выяснено, что эмпаглифлозин у пациентов с СД2 может уменьшать повреждение печени посредством усиления аутофагии гепатоцитарных макрофагов и дальнейшего ингибирования воспалительных реакций [31].

Метаанализ показал, что дапаглифлозин приводил к выраженному снижению уровня АЛТ, АСТ и γ-глутамилтрансферазы (ГГТ) по сравнению с плацебо у больных с сочетанием СД2 и НАЖБП, при этом не оказывая значимого влияния на показатели липидного обмена [32]. Аналогичные данные были получены в исследовании E-LIFT при применении эмпаглифлозина у пациентов с СД2 и НАЖБП — наблюдалось снижение уровня АЛТ и количества жира в печени [33].

Для оценки влияния различных ингибиторов НГЛТ-2 на НАЖБП был проведен метаанализ 12 плацебо-контролируемых или прямых сравнительных рандомизированных клинических исследований (РКИ). Основными конечными показателями были изменения уровня печеночных транс­аминаз в сыворотке крови и содержания жира в печени, выявленные методами визуализации. Всего данный метаанализ включал 850 пациентов, которые принимали дапаглифлозин, эмпаглифлозин, ипраглифлозин или канаглифлозин. Все пациенты были с избыточной массой тела или ожирением и НАЖБП (из них 90% пациентов — с СД2). В результате было продемонстрировано, что лечение ингибиторами НГЛТ-2 приводило к значимому снижению уровней АЛТ и ГГТ, а также к уменьшению абсолютного процента содержания жира в печени по данным магнитно-резонансной томографии. Авторы делают вывод, что ингибиторы НГЛT-2 представляются перспективным вариантом лечения НАЖБП [34].

Ингибиторы НГЛТ-2 не только влияют на уровни транс­аминаз и содержание жира в печени, но и препятствуют ухудшению фиброза печени и улучшают гистологическую картину. Так, лечение дапаглифлозином привело к разрешению НАСГ и улучшению течения НАСГ без ухудшения фиброза [35]. Эмпаглифлозин, по данным биопсии печени, также приводил к выраженному улучшению показателей стеатоза, баллонной дистрофии печени и фиброза по сравнению с плацебо [36].

Внимания также заслуживает препарат ипраглифлозин. Его длительное применение уменьшает фиброз печени у пациентов с НАЖБП. По данным многоцентрового РКИ, через 72 нед. применения ипраглифлозина в дозе 50 мг/сут произошло уменьшение фиброза печени в 57,1% случаев и баллонной дистрофии гепатоцитов в 52,4% случаев (по данным парных биопсий печени). Также отмечено уменьшение количества пациентов с признаками НАСГ и предупреждение новых случаев развития НАСГ. Это исследование показывает, что ипраглифлозин может быть эффективен для лечения и профилактики НАСГ у пациентов с СД2 [37].

Ингибиторы НГЛТ-2 показали себя более эффективными в отношении снижения уровня АЛТ и АСТ по сравнению с агонистами ГПП-1, что было продемонстрировано в сравнительном анализе, проведенном Xu R. еt al. [38], хотя оба варианта лечения превосходили плацебо в снижении содержания жира в печени.

Стоит также отметить, что назначение ингибиторов НГЛТ-2 или агонистов ГПП-1 пациентам с СД2 без НАЖБП или НАСГ достоверно предотвращало их развитие [39]. В настоящий момент проводятся исследования сочетанного влияния аГПП-1 и ингибиторов НГЛТ-2 на НАЖБП [40].

Таким образом, ингибиторы НГЛТ-2 являются эффективными в лечении не только СД2, но и НАЖБП.

Заключение

Сочетание НАЖБП и СД2 представляет собой распространенное явление в современном мире. Поэтому наличие гепатопротективных свойств у сахароснижающих препаратов имеет важное значение для терапии пациентов с СД2 — как для профилактики возникновения НАЖБП, так и для ее лечения. Современные препараты, обладающие гипогликемическим действием, могут также препятствовать ухудшению гистологической картины печени и способствовать улучшению биохимических показателей. Самыми распространенными группами препаратов, имеющих доказанное положительное влияние на НАЖБП, являются метформин, агонисты ГПП-1 и ингибиторы НГЛТ-2. Их применение приводит к снижению массы тела, уровней трансаминаз и уменьшению количества жира в печени. Агонисты ГПП-1 и ингибиторы НГЛТ-2 показали также способность к уменьшению фиброза и разрешению НАЖБП. Таким образом, при назначении сахароснижающей терапии стоит учитывать влияние препаратов на состояние печени и отдавать предпочтение лекарственным средствам, имеющим гепатопротективные свойства.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Долгих Юлия Александровна — к.м.н., доцент кафед­ры эндокринологии и гериатрии ФГБОУ ВО СамГМУ Мин­здрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0000-0001-6678-6411

Булгакова Светлана Викторовна — д.м.н., доцент, заведующая кафедрой эндокринологии и гериатрии ФГБОУ ВО СамГМУ Мин­здрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0000-0003-0027-1786

Шаронова Людмила Александровна — к.м.н., доцент кафед­ры эндокринологии и гериатрии ФГБОУ ВО СамГМУ Мин­здрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0000-0001-8827-4919

Косарева Ольга Владиславовна — к.м.н., доцент кафед­ры эндокринологии и гериатрии ФГБОУ ВО СамГМУ Мин­здрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0009-0006-4531-9682

Тренева Екатерина Вячеславовна — к.м.н., доцент кафед­ры эндокринологии и гериатрии ФГБОУ ВО СамГМУ Мин­здрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0000-0003-0097-7252

Мерзлова Полина Ярославовна — ассистент кафед­ры эндокринологии и гериатрии ФГБОУ ВО СамГМУ Мин­здрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0009-0004-6243-6528

Курмаев Дмитрий Петрович — к.м.н., доцент кафед­ры эндокринологии и гериатрии ФГБОУ ВО СамГМУ Мин­здрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0000-0003-4114-5233

Контактная информация: Тренева Екатерина Вячеславовна, e-mail: eka1006@yandex.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 11.08.2025.

Поступила после рецензирования 03.09.2025.

Принята в печать 26.09.2025.

ABOUT THE AUTHORS:

Yulia A. Dolgikh — C. Sc. (Med.), Associate Professor, Department of Endocrinology and Geriatrics, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6678-6411

Svetlana V. Bulgakova — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Endocrinology and Geriatrics, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0027-1786

Lyudmila A. Sharonova — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Endocrinology and Geriatrics, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8827-4919

Olga V. Kosareva — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Endocrinology and Geriatrics, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0009-0006-4531-9682

Ekaterina V. Treneva — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Endocrinology and Geriatrics, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0097-7252

Polina Ya. Merzlova — Assistant Professor of the Department of Endocrinology and Geriatrics, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0009-0004-6243-6528

Dmitry P. Kurmaev — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Endocrinology and Geriatrics, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4114-5233

Contact information: Ekaterina V. Treneva, e-mail: eka1006@yandex.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 11.08.2025.

Revised 03.09.2025.

Accepted 26.09.2025.