Разъяснения по этой теме дает Кульчавеня Екатерина Валерьевна – д.м.н., профессор, профессор кафедры фтизиопульмонологии ФГБOУ ВО НГМУ МЗ РФ, научный руководитель отдела урологии Клинического госпиталя «Авиценна» группы компаний «Мать и дитя», почетный уролог РОУ, член Правления РОУ, член Совета ESIU EAU, член Guidelines Group on Urological Infections – AAU/STD.
Природа позаботилась о том, чтобы человеческий организм был защищен от инфекционной агрессии. Кожа и слизистые оболочки не зря называются барьерными тканями, ведь они с помощью системы мукозального иммунитета ежедневно отражают множественные атаки различных микроорганизмов – вирусов, бактерий, грибов, являясь для них физическим и иммунологическим барьером. Слизистая оболочка мочевыводящих путей (уротелий) также обладает несколькими уровнями защиты. Бактериальные клетки, попавшие на ее поверхность, должны быть захвачены и переварены (фагоцитарная активность клеток слизистой оболочки). В ней при встрече с инфекционным агентом выделяются специфические защитные вещества (мукополисахариды), которые не позволяют бактериям прикрепляться к поверхности уротелия. Исследования подтверждают: если целостность естественного защитного мукополисахаридного слоя слизистой оболочки мочевыводящих путей не нарушена, и он функционирует полноценно, прикрепление микроорганизмов к стенке мочевого пузыря невозможно. С помощью защитных антител (секреторный IgA) и ингибиторов роста бактерий слизистая оболочка мочевыводящих путей способна блокировать размножение микроорганизмов. Бактерии, проникающие восходящим путем в мочевой пузырь (из уретры), в норме смываются током мочи.
Почему же распространенность цистита (воспаление мочевого пузыря) так велика? Данное заболевание встречается у 25-30% женщин в возрасте 25-40 лет [1]. Кроме того, у специалистов вызывает тревогу тот факт, что все чаще цистит приобретает черты хронического рецидивирующего заболевания. То есть, после первого эпизода вероятность возникновения второго через короткий промежуток времени очень велика. По статистике второй эпизод в первые полгода развивается у 27% женщин, в течение года — у 50%, а 75% больных перенесут это заболевание еще 4 или даже более раз за год [1].
Специалисты указывают на несколько факторов, способствующих возникновению цистита и переходу его в рецидивирующую форму.
Комплекс факторов
В настоящее время к причинам, предрасполагающим к развитию и рецидивированию цистита, относят генетическую предрасположенность, анатомо-физиологические особенности, нарушение уродинамики, особенности половой жизни пациентки, наличие сопутствующих заболеваний, дисбиотические нарушения микрофлоры, неблагоприятное воздействие окружающей среды, нерациональную фармакотерапию, в частности, назначение антибиотиков без учета устойчивости к ним патогенов, а также изменение местного иммунологического статуса и ослабление естественной локальной антимикробной защиты мочеполовой системы [2].
Нарушение мукозального иммунитета (местного иммунитета слизистых) может быть врожденным. В пользу этого предположения служит факт появления инфекций нижних отделов мочевыводящих путей в детском возрасте. У девушек в 14-15 лет цистит уже может протекать хронически, с развитием рецидивов не менее двух раз в год. Но, как правило, для возникновения заболевания требуется несколько факторов, наиболее частыми из которых являются дисбиотические нарушения микрофлоры урогенитального тракта, связанные с нерациональной антибиотикотерапией, побочным эффектом которой является угнетение собственной микрофлоры слизистых оболочек, инфицирование вирусами и бактериями, способными противостоять защитным реакциям организма и лекарственным препаратам, а также нарушения в работе местного иммунитета.
Они меняются сами
Благодаря высокой скорости размножения микроорганизмы способны быстро меняться, закрепляя генетически полезные для себя мутации. Так возникает устойчивость к антибиотикам: когда неправильно подобранная дозировка лекарственного препарата или недостаточная длительность курса (что часто бывает при самолечении) приводят к тому, что не все бактерии уничтожаются, а выжившие вырабатывают невосприимчивость к применяемому средству. Кроме того, микроорганизмы учатся противостоять иммунным механизмам. Так, недавно обнаружен новый белок патогенной кишечной палочки EsiB, связывающий секреторный иммуноглобулин IgA и нарушающий активацию нейтрофилов (иммунных клеток) [2], то есть, блокирующий один из механизмов врожденной противоинфекционной защиты.
Еще один способ противостоять иммунной защите хозяина и лекарственным средствам – образовывать сообщества, в которых все виды микроорганизмов, взаимодействуя друг с другом, приобретают выгоду. Эти сообщества – биопленки, — делают входящие в них вирусы, бактерии и грибки практически неуязвимыми как для иммунных механизмов, так и для антибактериальных препаратов. Биопленки защищают патогенные микроорганизмы от антибиотиков, антител, бактериоцинов, неблагоприятных изменений рН, защитных клеток иммунной системы и создают условия для дальнейшей пролиферации (распространения) микробов [3]. До настоящего времени не созданы антибиотики, способные проникать в биопленку и уничтожать патогены, прячущиеся в ней.
И меняют среду обитания
Вирусы, передающиеся половым путем, широко распространены в человеческой популяции (по данным исследований, у всех людей старше 65 лет обнаруживаются антитела к вирусу простого герпеса (ВПГ), а в среднем у населения этот показатель приближается к 70% [4]). Микроорганизмы также могут использовать механизмы уклонения от распознавания иммунной системой хозяина (тайное присутствие), точечного повреждения иммунного ответа (саботаж) или использовать механизмы иммунитета в своих интересах (эксплуатация) [2]. Такие стратегии, как правило, препятствуют полной элиминации (выведению, вымыванию) микроорганизма и поддерживают хроническое течение инфекционного процесса.
Известно, что ВПГ способен поражать клетки иммунной системы, которые должны распознавать и уничтожать инфекцию. Кроме того, вирусы нарушают равновесие в системе цитокинов, специальных белковых молекул, которые регулируют развитие и завершение воспалительного процесса – защитной реакции слизистых оболочек в ответ на проникновение инфекции. Влияние вирусов приводит к тому, что воспалительный процесс никак не может завершиться (провоспалительных и воспалительных цитокинов выделяется больше, чем нужно, а противовоспалительных – меньше), что способствует развитию и поддержанию хронического воспаления, при котором присоединение бактериальной и грибковой инфекции облегчается. ВПГ, ВПЧ (вирус папилломы человека), ЦМВ (цитомегаловирус) и вирус Эпштейна-Барра после попадания в организм человека остаются там навсегда, при этом, даже если человек не замечает у себя никаких симптомов, они оказывают негативное влияние на его здоровье. Так, вирусы обладают способностью менять среду обитания вокруг себя, делая ее более подходящей для своего выживания и размножения. Они оказывают цитопатическое действие на клетки уротелия (то есть, негативно влияют на клетки слизистой оболочки в мочевом пузыре), создают неблагоприятные условия для представителей здоровой микрофлоры (микробиоты) слизистых оболочек, которые, оставаясь в меньшинстве, оказываются неспособными противостоять нашествию патогенных микроорганизмов. Слизистая оболочка мочевого пузыря (уротелий), поврежденная вирусами, лишенная полноценной иммунной защиты, находящаяся в состоянии постоянного воспаления, представляет собой отличную матрицу для фиксации на ней биопленок.
Группа обвиняемых
Основными возбудителями цистита считаются бактерии (в первую очередь -уропатогенные штаммы E. сoli, которые чаще всего способствуют хронизации и рецидивированию инфекционно-воспалительного процесса в нижних мочевыводящих путях). По статистике кишечная палочка выделяется в 85% случаев острых и 60% хронических повторно возникающих циститов [1]. Этот факт объясняется просто: наружное отверстие мочеиспускательного канала у женщин находится очень близко к анальному отверстию, которое является естественным источником бактерий), а короткий мочеиспускательный канал не является серьезным препятствием для кишечной палочки и других представителей патогенной и условно-патогенной микрофлоры, представителями которой являются стафилококк, протей, клебсиелла, синегнойная палочка, или бактерии, передаваемые половым путем, – уреаплазмы, микоплазмы, хламидия, трихомонада, гонококк и даже микобактерия туберкулеза [1].
Раньше считалось, что инфекционно-воспалительные заболевания нижних отделов мочевыводящих путей вызываются сугубо бактериальной флорой. Роль вирусной инфекции в развитии цистита долгое время дискутировалась, но сегодня установлено, что вирус герпеса 1го и 2го типов, вирус папилломы человека (ВПЧ) или цитомегаловирус способны вызывать упорный, трудно поддающийся лечению вирусный цистит [1]. Причем, для цистита, вызванного вирусом простого герпеса (ВПГ), наиболее характерно волнообразное течение воспалительного процесса в мочевом пузыре. Частые обострения сменяются нестойкими ремиссиями и могут проявляться не только дизурией (нарушениями мочеиспускания), но и гематурией (наличием крови в моче) [5]. То есть, вирусный цистит обладает наиболее характерными для хронического процесса признаками.
Точки приложения лечения
Итак, сегодня специалисты пришли к пониманию, что лечение больных циститом – задача комплексная. Во-первых, необходимо воздействовать на бактериальную составляющую возбудителя инфекции. Для эффективной терапии требуется проводить тест на чувствительность флоры к антибиотикам. Курс антибактериальной терапии должен быть непременно доведен до конца, для этого пациенткам разъясняется необходимость продолжения лечения даже после стихания симптомов.
Во-вторых, у всех пациенток с хроническим рецидивирующим циститом следует выявить вирусную составляющую. Для этого в диагностическом поиске используются ПЦР-исследования, способные обнаружить внутриклеточную как бактериальную, так и вирусную инфекцию [1]. Современные медикаментозные средства не способны полностью уничтожить вирусы в организме человека, поэтому используются препараты, подавляющие их размножение, что значительно снижает вирусную нагрузку на организм и уменьшает негативное влияние вирусов на иммунную систему.
По наблюдениям, полное восстановление клеток эпителия мочевого пузыря после их повреждения длится не менее 3 недель [6]. Это значит, что после окончания антибактериальной терапии слизистая остается незащищенной перед новой инфекцией. Если местный иммунитет ослаблен, что бывает часто при хроническом воспалении, новые бактерии легко обживают уротелий, вызывая очередное обострение в восстановительную фазу предыдущего процесса. Возникает замкнутый круг: недостаточное по срокам и воздействию на все механизмы процесса лечение – хроническое воспаление – рубцевание подслизистых структур – гипоксия ткани – незавершенное восстановление эпителия – очередное обострение процесса [6].
Чтобы избежать такого сценария, следует принимать меры по восстановлению мукозального иммунитета. Это третья точка приложения терапии при лечении хронического рецидивирующего цистита. Восстановление нарушенного баланса про- и противовоспалительных цитокинов позволяет сместить воспалительную реакцию в сторону ее завершения, что способствует более быстрому заживлению дефектов слизистой оболочки и усилению ее защитных свойств. Восстановление баланса цитокинов возможно с помощью восполнения недостающего количества противовоспалительных цитокинов введенными извне. Для этого используется отечественный иммунотропный лекарственный препарат Суперлимф® (разработан на кафедре иммунологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, профессором Л.В. Ковальчуком и профессором Л.В. Ганковской), который является естественным комплексом биологически активных противомикробных пептидов и цитокинов, регулирующих врожденный (естественный) и приобретенный (адаптивный) иммунитет [6].
Исследования убедительно показали, что антимикробные пептиды и цитокины, входящие в состав препарата Суперлимф®, повышают эффективность комплексного противовирусного или антибактериального лечения, продлевают безрецидивный период цистита, снижают воспаление, способны корректировать состояние местного иммунитета мочевыводящих путей [1]. Что немаловажно, препарат обладает собственным прямым противовирусным, противогрибковым, противомикробным действием, в том числе в отношении E. сoli, то есть, оказывает влияние на все три патогенетических механизма развития заболевания. Также препарат обладает противовоспалительным и регенерирующим (заживляющим) действием.
Поскольку герпесвирусы играют ведущую роль в развитии хронического процесса при цистите, многонаправленное влияние препарата Суперлимф® особенно ценно. Препарат защищает клетки от цитопатического (патологического) действия вирусов, инициирует молекулярные механизмы подавления размножения вируса, угнетает в зараженных клетках воспроизведение (репликацию) вирусной ДНК, действует непосредственно на отдельные вирусные частицы, нарушая целостность вирусной оболочки [7].
Клинические исследования, проведенные за последние несколько лет, доказали, что включение препарата Суперлимф® в состав комплексной терапии женщин с хроническим рецидивирующим циститом позволяет повысить эффективность лечения, увеличивает длительность периода между обострениями и улучшает качество жизни пациенток [6].
Так, в одном из исследований 60 пациенток с хроническим циститом (средний возраст 31-34 года, длительность заболевания от 6 до 8 лет), были разделены на 2 группы по 30 человек. Первая группа получала комплексное лечение Суперлимф® + антибиотик (фосфомицина трометамол (Монурал) 3 г), вторая — только антибиотик. Антибиотик пациентки принимали однократно на ночь, Суперлимф® применялся ректально (в прямую кишку) по 1 суппозиторию (25 ЕД) 1 раз в сутки в течение 20-и дней [8]. Все пациентки до начала лечения предъявляли жалобы на расстройства мочеиспускания (дизурию): в среднем частота мочеиспускания за сутки составляла 11-13, ночного мочеиспускания – около 4. По шкале симптомов острого цистита пациентки оценивали симптомы в 19-21 балл (пороговое значение — 6 баллов).
Комплексное лечение с препаратом Суперлимф® дало статистически значимое уменьшение симптомов и повышение качества жизни пациенток в сравнении с лечением без этого препарата. Так, сумма баллов «классических» признаков (неприятные ощущения при мочеиспускании) в первой группе, где назначался Суперлимф®, уменьшилась в 3,5 раза, во второй группе (только на антибиотике) – в 1,7 раза; такие симптомы как боль в поясничной области, гнойные выделения, высокая температура) – в первой группе уменьшились в 5,1 раза, а качество жизни улучшилось в 3,6 раза по сравнению со второй группой. Таким образом, включение в комплексное лечение хронического рецидивирующего цистита препарата Суперлимф® дало возможность повысить эффективность лечения в 2,6 раза, срок ремиссии между обострениями увеличился в среднем на 40,5 дней, а качество жизни пациенток заметно улучшилось [8].
Таким образом, в комплексном лечении хронического цистита лекарственный препарат Суперлимф® применяется для борьбы с бактериями, вирусами, грибами, восстанавливает местный иммунитет и слизистую, снижает воспаление и рецидивы цистита.
Заключение
Сегодня лечение хронического рецидивирующего цистита «по старинке» — только антибактериальными препаратами, — не дает требуемого эффекта. Более того, частое применение антибиотиков при возникновении все новых рецидивов может приводить к ухудшению ситуации, ведь при этом страдает собственная микрофлора слизистых оболочек, которая играет свою роль в иммунной защите организма от инфекции. Поэтому грамотное лечение предполагает воздействие на все звенья патологического процесса, то есть, необходима не только борьба с бактериями и вирусами, но и восстановление мукозального иммунитета. Последнее возможно с помощью противомикробных пептидов и цитокинотерапии. Препарат Суперлимф® восполняет недостающее звено в цепочке реакций иммунитета, связанной с выработкой противовоспалительных цитокинов. Кроме того, он обладает собственным прямым противовирусным, противогрибковым, противомикробным действием [9]. Только комплексное лечение цистита позволяет уменьшит частоту и длительность рецидивов заболевания, улучшить качество жизни пациенток, снизить вероятность развития осложнений, в том числе у беременных и кормящих женщин.
