Введение
Хронические неинфекционные заболевания (ХНИЗ) являются основными причинами инвалидности и смертности в мире. По данным исследования «Глобальное бремя болезней, травм и факторов риска» (Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study, GBD), завершившегося в 2021 г., на долю ХНИЗ приходится более половины мирового бремени болезней [1]. Частота встречаемости ХНИЗ в Российской Федерации увеличивается из-за старения населения и негативных изменений в образе жизни, составляя одну из ведущих статей расходов системы национального здравоохранения [2, 3]. К наиболее распространенным ХНИЗ относятся следующие группы: сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — 17,9 млн смертей в год, злокачественные новообразования (ЗНО) — 9,3 млн смертей в год, хронические респираторные заболевания (ХРЗ) — 4,1 млн смертей в год и сахарный диабет 2 типа (СД2) — 2 млн смертей в год [4, 5].
Астенический синдром (АС) — одна из основных причин снижения работоспособности и повышенной утомляемости, нарушения способности человека выполнять повседневные действия, обрабатывать и усваивать информацию [6]. До 45% населения США и до 38% европейцев сообщают о наличии усталости и слабости, которые существенно снижают качество жизни [7, 8]. Несмотря на широкую представленность астенических расстройств в популяции, не существует универсального и общепринятого определения АС. В частности, предлагается рассматривать астению как состояние, в разной степени ухудшающее способность индивидуума выполнять привычные повседневные действия, которое не может быть облегчено обычными мероприятиями по восстановлению энергии [9]. Эти мероприятия включают в себя сокращение или устранение потенциальных источников чрезмерного психоэмоционального напряжения и стресса, а также увеличение времени на отдых и сон. Отсутствие или ощущение недостатка сил, мотивационные расстройства, приводящие к малоподвижному образу жизни и непереносимости нагрузок, при АС могут быть вызваны психосоциальными, инфекционно-иммунными, метаболическими, нейрогормональными факторами или, чаще, их сочетанием [7, 10, 11]. Энергетическая недостаточность традиционно рассматривается в качестве исхода практически любого патологического процесса, сопровождаемого гипоксией, вместе с тем сам по себе дефицит энергии, в том числе в ткани головного мозга, не может объяснить многие эмоциональные и поведенческие расстройства, наблюдающиеся при АС. В этой связи значительный интерес вызывает роль окислительного стресса (ОС), возникающего вследствие различных, в том числе метаболических, нарушений в патогенезе АС.
Окислительный стресс — явление, которое возникает в результате дисбаланса между увеличенной выработкой и накоплением активных форм кислорода (АФК) в клетках и ограниченной способностью организма нейтрализовать их воздействие [12]. АФК играют ключевую роль в таких естественных процессах, как фосфорилирование белков, апоптоз, активация факторов транскрипции и работа иммунной системы. Однако при увеличении концентрации АФК начинают оказывать негативное влияние на белки, липиды и нуклеиновые кислоты, что, при дальнейшем нарастании их концентрации в тканях, может привести к повреждению клеточных мембран и органелл, инициировать процессы запрограммированной гибели клеток [13]. ОС может быть связан с возникновением целого ряда заболеваний (например, ЗНО, СД2, атеросклероз, ССЗ) [14]. ОС вследствие воздействия АФК на нейроны и клетки глии головного мозга принимает участие в развитии различных острых и хронических форм поражения ЦНС [15, 16]. Церебральные повреждения сопровождаются увеличением концентрации непосредственно в паренхиме мозга и в периферической крови целого ряда молекул-биомаркеров, имеющих диагностический и прогностический потенциал [17]. Одним из перспективных маркеров острого повреждения головного мозга можно считать белок S100B; также имеются данные о возможности его применения в качестве важного биохимического маркера у пациентов с психическими расстройствами [18].
S100B — кальций-связывающий белок, кислый гомодимер с массой мономеров порядка 9–14 кДа. В клетках ЦНС сосредоточено до 90% от общего количества белка S100B в организме, он обнаруживается главным образом в астроцитах и других глиальных клетках [19]. Остальные 10% внемозгового белка S100B находятся в меланоцитах, клетках островков Лангерганса, хондроцитах, дендритных клетках лимфоидных органов, в звездчатых клетках мозгового вещества надпочечников, клетках скелетных мышц, канальцевых клетках почек, эндотелиальных клетках роговицы и хрусталика [20]. Функции данного белка разнообразны и включают в себя регуляцию таких внутриклеточных процессов, как передача сигнала вторичными мессенджерами; регуляция выживаемости, дифференцировки, апоптоза нейронов и вспомогательных клеток нервной ткани; модуляция энергетического метаболизма клеток; регуляция клеточного гомеостаза кальция и активности ферментов; взаимодействие с цитоскелетом [17, 19, 21, 22].
Уровень белка S100B в крови повышается после нарушения целостности структур головного мозга [18]. Хотя в нормальных условиях белок S100B играет защитную в отношении нейронов роль, при более высоких его концентрациях повреждение нейронов только усугубляется [23]. Высокое содержание белка S100B, с одной стороны, может являться маркером повреждения ЦНС, а с другой, нарушает ее функционирование, в том числе способствуя развитию ОС [18, 24].
По всей видимости, регуляция функциональной активности белка S100B могла бы быть полезной в рамках терапии различных ассоциированных с S100В состояний. В организме уровень белка S100B может корректироваться непосредственно с помощью естественных аутоантител к данному белку, повышение уровня которых само по себе также отражает деструктивные изменения нервной ткани [25]. В исследованиях на модели демиелинизации ex vivo блокада S100B соответствующими антителами, хотя и снижала нейровоспаление в ЦНС, оказалась менее эффективной, чем использование в качестве блокаторов S100B специфического антагониста рецептора S100B (FPS-ZM1) или ингибитора активности S100B пентамидина. Последний снижает экспрессию S100B на моделях болезни Альцгеймера у животных и оказывает нейропротективное действие на нейроны гиппокампа [26]. Более того, избыточная экспрессия S100B наблюдается у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника [27]. Значительное улучшение состояния тканей кишечника на модели острого колита у животных наблюдалось после лечения пентамидином, который также предотвращал ОС и другие процессы, блокируя путь S100B-RAGE-NF-kB [28].
Таким образом, возможность влияния на активность белка S100B представляется многообещающей с терапевтической точки зрения. Одним из представляющих интерес препаратов для такого исследования является препарат Проспекта®, содержащий технологически обработанные модифицированные антитела к белку S100B. В основе механизма действия препаратов на основе технологически обработанных модифицированных антител лежит их регуляторная активность в отношении мишеней антител, используемых в процессе приготовления препаратов [29]. Препарат Проспекта® оказывает широкий спектр эффектов, в том числе обладает антиоксидантной и анти-астенической активностью, что объясняется непосредственной связью белка S100B с регуляцией процессов ОС.
Результаты доклинических исследований, свидетельствующие об антиоксидантной активности технологически обработанных модифицированных антител к белку S100B
Антиоксидантная активность технологически обработанных антител к белку S100B была исследована ранее на основании их способности влиять на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в организме животных в условиях гипоксии на модели острой гемической гипоксии [30]. Уровень продуктов ПОЛ в полушариях головного мозга крыс-самцов измеряли через 6 ч после введения нитрита натрия. Оценка проводилась спектрофотометрически и с использованием реакции с 2-тиобарбитуратовой кислотой (ТБК). Технологически обработанные антитела к белку S100В вводили внутрижелудочно в течение 5 дней до введения нитрита натрия. Эффект от введения препарата во всех исследуемых дозах был сопоставим или превышал на 8% эффект препарата сравнения (этилметилгидроксипиридина сукцината) и заключался в предупреждении или ограничении гипоксической гиперактивации процессов ПОЛ, которое оценивалось по интенсивности накопления диеновых конъюгатов и ТБК-реагирующих продуктов в тканях мозга [30]. Антиоксидантный эффект этилметилгидроксипиридина сукцината реализуется преимущественно за счет нейтрализующего влияния на продукты ПОЛ и повышения активности антиоксидантных ферментов [31], что позволяет рассматривать его только в качестве средства антиоксидантной фармакотерапии. Препарат Проспекта®, механизм действия которого связан с модификацией активности универсального эндогенного агента белка S100B, позволяет реализовать не только антиоксидантный эффект, но и ноотропный, мембраностабилизирующий, нейропротективный, нейрорепаративный, антиастенический и др. [32].
Результаты клинических исследований, свидетельствующие об антиоксидантной активности препаратов на основе технологически обработанных модифицированных антител к белку S100B
В мультицентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (РКИ) была проведена оценка эффективности и безопасности препарата на основе технологически обработанных антител к белку S100В в коррекции оксидантных нарушений у пациентов с церебральным атеросклерозом (n=124). В ходе РКИ оценивали лабораторные показатели оксидантной и антиоксидантной систем, в том числе резистентность липопротеинов к ПОЛ, уровень предобразованных продуктов ПОЛ, преимущественно липидных гидроперекисей. Лабораторные показатели анализировали с помощью железоиндуцированной хемилюминесценции исходно и через 12 нед. лечения. Исходные уровни маркеров оксидантной и антиоксидантной систем свидетельствовали об интенсификации процессов ПОЛ и недостаточности механизмов антиоксидантной защиты у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения.
Применение препарата на основе технологически обработанных антител к белку S100В статистически значимо (в 2,3 раза) по сравнению с группой плацебо увеличивало антиоксидантный потенциал у пациентов с церебральным атеросклерозом. После 12 нед. лечения в группе препарата наблюдалось увеличение среднего значения резистентности липопротеинов к ПОЛ от 42,4±13,1 до 55,6±12,5 с, в группе плацебо — от 42,9±11,2 до 49,4±14,3 с (норма 54,0–95,0 c) (р=0,007). За 12 нед. лечения наблюдалось снижение концентрации продуктов ПОЛ в группе препарата с 72,5±14,1 до 67,7±13,1 mB (норма 57,0–65,0 mB) (р=0,03). Таким образом, был сделан вывод о восстановлении активности преимущественно эндогенной антиоксидантной системы у пациентов с церебральным атеросклерозом на фоне терапии технологически обработанными антителами к белку S100В [33].
Антиастенический эффект препарата Проспекта® подтвержден результатами серии РКИ и проведенного в последующем метаанализа их результатов. Была убедительно продемонстрирована способность препарата Проспекта® повышать вероятность уменьшения выраженности проявлений АС до легкой степени (в 1,6 раза по сравнению с плацебо, р=0,0012) [32].
В 2023–2024 гг. на базе ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России была проведена наблюдательная программа по оценке эффективности и безопасности препарата Проспекта® в терапии АС у пациентов с различными соматическими заболеваниями в условиях амбулаторной практики (n=710, средний возраст 60,6±13,4 года, 440 женщин). Пациенты 1-й группы (n=310) получали только немедикаментозную коррекцию, в частности придерживались рекомендаций по изменению образа жизни, пациенты 2-й группы (n=400) принимали препарат Проспекта® по 1 таблетке 2 раза в день. Распределение пациентов в две группы проводилось с помощью таблицы случайных чисел. В результате проведенного исследования было продемонстрировано значительное уменьшение выраженности слабости и усталости. На фоне терапии препаратом Проспекта® отмечено статистически значимое снижение средних значений по шкале оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20) и шкале оценки тяжести усталости (Fatigue Severity Scalе, FSS) (рис. 1, 2).
Таким образом, применение препарата Проспекта® не только позволяет эффективно устранять или уменьшать выраженность проявлений АС, обусловленного различными соматическими заболеваниями, но и обладает мощным антиоксидантным эффектом, выраженность которого превосходит таковой у этилметилгидроксипиридина сукцината, что помогает нормализовать показатели оксидантной и антиоксидантной систем.
Обсуждение
Белок S100B является одним из регуляторов интегративной деятельности ЦНС, принимает непосредственное участие в процессах аксонального транспорта и синаптической передачи сигнала. Контроль функционирования белка S100B позволяет регулировать течение процессов ОС в ЦНС [34]. Мозгоспецифический S100В является мишенью для ноотропного препарата Проспекта® [35]. Модифицируя активность S100B в ЦНС, препарат Проспекта® повышает устойчивость тканей мозга к гипоксии и токсическим воздействиям, обладает мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием, мобилизуя внутриклеточные функциональные резервы поврежденных и здоровых нейронов [36]. Благодаря регулирующему влиянию белка S100B на клеточные мембраны наблюдается повышение устойчивости нейронов к токсическим воздействиям продуктов ПОЛ. Результаты доклинических и клинических исследований продемонстрировали антиоксидантный эффект препарата Проспекта®, реализуемый через влияние на S100В.
Заключение
Астенический синдром — одно из наиболее распространенных нарушений у пациентов с различными ХНИЗ, проявляющееся ощущением слабости, повышенной утомляемостью, плохой переносимостью даже привычных физических и умственных нагрузок, которые ранее не вызывали дискомфорта. АС резко снижает качество жизни пациентов и ограничивает повседневную активность. Врачам первичного звена следует принимать во внимание исключительную распространенность АС, сложность его патогенеза, многообразие клинических проявлений, что требует всесторонней оценки состояния пациента. Механизмы формирования АС, стратегии его коррекции, безусловно, нуждаются в дальнейшем изучении, при этом необходимо продолжить изыскания в области разработок эффективных терапевтических подходов, направленных на борьбу как с общей усталостью, так и с отдельными ее подтипами у пациентов с различными ХНИЗ, с организацией многоцентровых плацебо-контролируемых РКИ.
Назначение препарата Проспекта® позволяет добиться выраженного регресса астенических симптомов и коррекции показателей ОС. Имеющиеся на сегодняшний день данные о клинической эффективности данного препарата свидетельствуют о перспективности его применения при целом ряде заболеваний, в том числе у пациентов с ХНИЗ.
Источники финансирования: работа выполнена при поддержке ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ».
Конфликт интересов: авторы заявили о следующих конфликтах интересов в связи с публикацией статьи. Авторы публикации получили грант от ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ». ООО «НПФ МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ» покрыло расходы, связанные с публикацией статьи. Препарат Проспекта® производится ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ». Патенты на технологию, которая использована для приготовления препарата Проспекта®, принадлежат основателю ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ».
