Введение

Важнейшей функцией врожденной иммунной системы является идентификация микроорганизмов и обеспечение первой линии защиты от инфекции за счет инициации процесса воспаления, поддержания иммунного гомеостаза и активации приобретенного иммунитета.

Универсальным механизмом защиты от инфекции является активация факторов врожденного иммунитета [1]. Основными его компонентами являются физические барьеры (кожа, слизистые, эндотелий), ферменты (лизоцим), белки острой фазы (С-реактивный белок, белки системы комплемента, лектины), антимикробные пептиды (дефенсины), клеточные рецепторы (Толл-подобные рецепторы, TLR), клетки, продуцирующие цитокины, медиаторы воспаления (макрофаги, тучные клетки, NK-клетки) и фагоциты (нейтрофилы, моноциты, макрофаги) [1, 2].

Специфика выработки факторов врожденного иммунитета в ответ на контакт с возбудителем зависит от наследственных особенностей, состояния макроорганизма и характеристик самого инфекционного агента (вирулентность, количественная нагрузка, локализация первичного очага).

Мукозальный иммунитет является ключевой подсистемой иммунитета, обеспечивающей защиту слизистых влагалища и цервикального канала. Его элементами являются муцин (высокогликозилированный белок большой молекулярной массы), располагающийся на апикальной поверхности эпителиальных клеток, и сапрофитная микробиота, определяющая поддержание «колониальной резистентности». Мукозальный иммунитет влагалища является первой линией защиты организма от инфекций и представлен гуморальными и клеточными факторами системы иммунитета [2].

Инициация воспалительного процесса после контакта с возбудителем инфекции происходит через активацию паттерн-распознающих рецепторов, которые являются центральным элементом неспецифической системы защиты организма. Это возбуждает внутриклеточные молекулярные сигнальные пути, которые способствуют активации факторов транскрипции, усиливающих экспрессию генов, ответственных за синтез провоспалительных цитокинов [1–3].

Большинство цитокинов не синтезируются клетками вне воспалительной реакции и иммунного ответа. Цитокины синтезируются в ответ на стимуляцию продуцирующих их клеток через короткий промежуток времени, а их синтез прекращается за счет механизмов ауторегуляции.

Цитокины взаимодействуют со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней аутокринно, паракринно и эндокринно. Один цитокин может служить индуктором синтеза других цитокинов (например, интерлейкин (ИЛ) 1 индуцирует продукцию ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12). Это обеспечивает каскадный характер цитокинового контроля [4].

Источниками продукции цитокинов являются активированные Т- и В-лимфоциты и макрофаги. Различают провоспалительные и противовоспалительные цитокины (ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-27, ИЛ-35 и ИЛ-37), а также обладающие двоякими свойствами (ИЛ-6). Кроме того, выделяют регуляторные цитокины, которые обеспечивают толерантность к собственным тканям, минимизацию тканевого повреждения. Координированная выработка элементами иммунной системы различных цитокинов происходит в непосредственной близости к клеткам-мишеням [4, 5].

Неадекватное или избыточное возбуждение рецепторов может стать причиной неадекватной продукции цитокинов, хронизации воспаления или обусловить развитие системного воспалительного ответа. Таким образом, своевременное и эффективное купирование воспаления за счет модулирования выработки провоспалительных цитокинов является важным аспектом в адекватном взаимодействии макро- и микроорганизмов [5].

Цель исследования: изучение влияния комбинированного препарата, содержащего глюкокортикостероид, на уровень продукции провоспалительных цитокинов у пациенток со смешанным вагинитом.

Материал и методы

Проведено проспективное одноцентровое исследование в соответствии с международными стандартами качественной клинической практики и принципами Хельсинкской декларации последнего пересмотра. Проверка первичной документации была выполнена на кафедре акушерства и гинекологии института хирургии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет).

Была сформирована группа наблюдения, включившая 27 человек.

Критерии включения: возраст от 25 до 45 лет включительно; наличие лабораторно подтвержденного смешанного вагинита; согласие на использование адекватных мер контрацепции в ходе всего исследования (кроме женщин после хирургической стерилизации или с длительностью периода менопаузы более 2 лет); согласие воздерживаться от половых контактов на протяжении всего периода исследования; согласие не использовать вводимые во влагалище средства (спермициды, тампоны, спринцевания, диафрагмы, презервативы) в течение всего периода применения исследуемого препарата, а также в течение 7 дней до 3-го визита.

Критерии невключения: наличие инфекций, передающихся половым путем; беременность или лактация либо планируемая в период исследования беременность; другие заболевания вульвы или влагалища, которые могут затруднить интерпретацию результатов исследования; гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата; прием системных или местных противогрибковых, антибактериальных или антипротозойных препаратов в течение 3 нед. до 1-го визита; применение внутриматочных устройств (содержащих и не содержащих гормональный компонент); применение местных вагинальных противогрибковых и/или антибактериальных препаратов в течение 7 дней до 1-го визита; применение антисептиков вагинально в течение 7 дней до 1-го визита; сахарный диабет без достижения целевых значений гликемии (уровня гликированного гемоглобина) в течение 3 мес. до 1-го визита; необходимость в приеме антибиотиков во время участия в исследовании; прием системных глюкокортикостероидов или применение местных глюкокортикостероидов в течение 1 мес. до 1-го визита; применение иммунодепрессантов в течение 1 мес. до 1-го визита; потребность в применении иммунодепрессантов, включая системные или местные (вагинальные) глюкокортикостероиды, на протяжении исследования; применение каких-либо вводимых во влагалище средств (спермицидов, тампонов, спринцевания, диафрагмы, презерватива); органические заболевания центральной нервной системы, заболевания системы кроветворения; первичные и вторичные иммунодефициты, в том числе ВИЧ-инфекция; тяжелые заболевания печени (цирроз печени, хронический гепатит, повышение уровня билирубина общего более 2 верхних границ нормы, уровень АЛТ или АСТ более 3 верхних границ нормы); анамнестические указания на болезнь Крона, язвенный колит или ассоциированный с применением антибиотиков колит; тяжелые декомпенсированные хронические или острые заболевания и другие состояния, которые, по мнению врача-исследователя, могут препятствовать участию пациентки в исследовании или влиять на результаты исследования; пациентки, участвующие в других клинических исследованиях лекарственных средств на момент 1-го визита либо участвовавшие в них в течение 90 дней до 1-го визита; пациентки, перенесшие хирургическую операцию в течение 30 дней до 1-го визита, и пациентки, у которых в ходе исследования (до 3-го визита) планируется проведение хирургических операций, включая диагностические процедуры, или пребывание в стационаре; известная или подозреваемая наркотическая/алкогольная зависимость; предполагаемая низкая приверженность лечению или неспособность выполнять процедуры и соблюдать ограничения согласно протоколу исследования (например, вследствие психических заболеваний).

Пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании, использование биологического материала и обработку персональных данных.

Женщины получали местное 10-дневное лечение комбинированным препаратом, содержащим тернидазол 200 мг + неомицина сульфат 65 000ЕД + нистатин 100 000 ЕД и преднизолона метасульфобензоат натрия 3,0 мг (Тержинан).

Забор материала для ПЦР-исследования проводили из заднего свода влагалища стерильным ватным тампоном.

Изучение влагалищной микробиоты проводили с использованием молекулярно-биологического метода ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени (ПЦР-РВ) при помощи тест-системы Фемофлор 16 (ООО «НПО ДНК-Технология»). Полученный клинический образец помещали в пробирку типа «Эппендорф», содержащую транспортную среду, и в течение 2–4 ч с соблюдением температурного режима (+4°С) доставляли в лабораторию «Гемотест». Количественную оценку биоценоза проводили в абсолютных и относительных показателях на приборах для ПЦР-РВ (ДТ96, ДТ322) с учетом номера «порогового» цикла. Количество ДНК искомого микроорганизма в образце выражалось в геном-эквивалентах (ГЭ), пропорциональных количеству микроорганизма. Оценку биоценоза выполняли дважды: на этапе включения в исследование и через 7 дней после окончания терапии.

Оценку эффективности терапии проводили на основании лабораторных данных (ПЦР-РТ Фемофлор 16).

Иммуноферментный анализ для определения в клеточном супернатанте интерферона γ (ИФН- γ), ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α выполняли 3 раза: до начала терапии, на 6-й день на фоне терапии и через 7 дней после окончания терапии. Были использованы мультиплексные панели для количественного определения человеческих биомаркеров (EPX060 10009-901, ProcartaPlex Essential Human Th1/Th2 6 plex, на проточном анализаторе Bio-Plex® 200). Иммуноанализ ProcartaPlex основан на принципах сэндвич-ИФА (ELISA) с использованием двух высокоспецифичных антител, связывающихся с различными эпитопами одного белка, для количественного определения всех белковых мишеней одновременно с помощью прибора Luminex. Забор материала осуществляли с использованием стерильного бранша, который помещали в пустую пробирку и замораживали при температуре -20 °С. Для мультиплексных анализов требовалось 50 мкл супернатанта клеточного материала. За 2 ч до проведения исследования рекомендовалось воздержаться от мочеиспускания, за 48 ч — исключить любые влагалищные манипуляции (половой контакт, использование тампонов, спринцевания, свечей).

Статистический анализ результатов исследования выполнен с использованием программы Statistica 10 (StatSoft., Russia). Данные с асимметричным распределением анализировались с помощью непараметрических тестов. При распределении параметров, отличных от нормального, результаты представлены в виде медианы (Ме), 1-го и 3-го квартилей [Q1; Q3], для определения значимости различий применены непараметрические критерии. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывали абсолютное значение и относительную величину в процентах, проверку статистических гипотез о совпадении наблюдаемых и ожидаемых частот осуществляли с использованием точного критерия Фишера. Различия считали статистически значимыми при уровне p-критерия менее 0,05.

Результаты исследования

Клиническая характеристика обследованных женщин

Возраст пациенток сформированной группы составил 25–39 лет, в среднем — 29,1±2,5 года. Антропометрические показатели не имели значимых колебаний, рост в среднем составлял 164,5±2,5 см, масса тела 62,8±2,7 кг, индекс массы тела 22,5±1,2 кг/м2.

Особенности соматического статуса пациенток приведены в таблице 1.

Среди экстрагенитальных заболеваний у всех женщин преобладала патология органов желудочно-кишечного тракта (22,22%), наиболее часто выявлялся хронический гастрит (11,11%).

Средний возраст менархе у женщин был 12,3±1,8 года, у 1 (3,7%) пациентки отмечен нерегулярный характер менструаций с олигоменореей. Данные о частоте и характере гинекологических заболеваний приведены в таблице 2.

Наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями среди пациенток были эктопия шейки матки (40,74%), кандидозный вагинит (33,33%), бактериальный вагиноз (14,81%) и предменструальный синдром (14,81%). В таблице 3 представлен акушерский анамнез пациенток, включенных в исследование.

Большинство пациенток в анамнезе имели роды (66,67%), 11,11% женщин — аборт.

Результаты микробиологического исследования

Основным критерием включения в исследование было наличие у пациенток смешанного вагинита. Смешанный вагинит представляет собой сочетание бактериального вагиноза и аэробного вагинита, подтвержденных результатами анализа Фемофлор 16.

Смешанный вагинит, или аэробно-анаэробный дисбиоз, — это вариант микробиоценоза влагалища, характеризующийся доминированием разнообразных условно-патогенных бактерий из числа облигатно-анаэробных и факультативно-анаэробных бактерий при соответствующем снижении доли лактобацилл. Выраженный дисбиоз характеризовался снижением доли лактобацилл менее 20% от общей бактериальной массы (ОБМ), умеренный — до 20–80% от ОБМ. У пациенток преобладал умеренный смешанный вагинит (70,37%), в остальных случаях имел место выраженный смешанный вагинит (29,63%).

В таблице 4 представлены результаты молекулярно-биологического исследования (Фемофлор 16) микробиоценоза влагалища у пациенток до и после проведенной терапии.

После окончания курса терапии исследование вагинального микробиоценоза выявило, что абсолютный нормоценоз, характеризующийся доминированием лактобацилл (более 80% ОБМ) и минимальным (менее 104 ГЭ/мл) количеством или полным отсутствием ассоциантов микробиоценоза (Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis, Candida spp.), присутствовал у 22 (81,48%) пациенток. У 5 (18,51%) сохранялись признаки умеренного анаэробного дисбиоза, характеризующегося преобладанием облигатно-анаэробных бактерий и снижением доли лактобацилл в ОБМ до 20–80%.

После окончания терапии значимо улучшились количественные показатели лактофлоры, отмечено снижение или полная эрадикация микоплазменных бактерий и нормализация уровня условно-патогенной нормофлоры.

В таблице 5 приведены результаты исследования уровня цитокинов до и после окончания лечения.

Анализ динамики продукции цитокинов на фоне смешанного вагинита показал, что до начала терапии все изучаемые маркеры были повышены. На фоне проводимого местного лечения ко 2-му визиту отмечено значимое снижение уровня продукции ИФН-γ, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-10. Уровень ФНО-α значимо снижался только к 7-м суткам после окончания терапии.

Обсуждение

Местная противоинфекционная защита обеспечивается сложным комплексом приспособлений, включающих в себя анатомо-физиологические особенности, секреторный иммунитет, фагоцитирующие клетки, гуморальные микробоцидные факторы и нормальную микрофлору [1, 4]. Колонизационная резистентность как одна из составляющих мукозального иммунитета подразумевает совокупность механизмов, обеспечивающих постоянство количественного и видового состава нормальной микрофлоры, что предотвращает заселение влагалища патогенными или чрезмерное размножение условно-патогенных микроорганизмов [3]. При развитии смешанного вагинита отмечается единовременный рост числа условно-патогенных микроорганизмов на фоне снижения количества протективной лактофлоры.

Термин «смешанный вагинит» подразумевает воспалительный процесс, вызванный двумя и более возбудителями¹. По разным данным, он диагностируется у 4,4–35,1% женщин, а за период с 2010 по 2021 г. его частота возросла до 59,1% [6].

При неспецифическом характере клинических проявлений единовременное присутствие нескольких типов инфекционных агентов способствует выраженному нарушению вагинальной микробиоты и подавлению мукозального иммунитета, что приводит к затяжному или рецидивирующему характеру течения заболевания [7].

В основе развития смешанного воспаления лежит формирование микробных и грибковых биопленок, встраивающихся в клеточный матрикс. Именно это позволяет возбудителям ускользать от факторов врожденной иммунной системы и вырабатывать резистентность к применяемым лекарственным средствам [6].

Из-за негативного влияния на местный иммунитет, выраженного подавления собственной флоры и сложного взаимодействия микроорганизмов в полимикробной пленке при смешанном вагините тяжесть заболевания зачастую бывает более выраженной, а эмпирическая терапия не всегда позволяет достичь желаемого и быстрого эффекта [8].

По данным проведенного исследования было выявлено, что биоценоз влагалища у пациенток со смешанным вагинитом представлен разнообразным спектром условно-патогенных аэробных, анаэробных микроорганизмов и грибов при значимом снижении количества лактофлоры. В связи с этим старт терапии с использованием местного поликомпонентного препарата является предпочтительным.

В нашем исследовании был использован лекарственный препарат Тержинан, применяемый для эмпирической местной терапии за счет его широкого спектра антибактериальной и противогрибковой активности, а также присутствия преднизолона в составе. На основании оценки микробиологического пейзажа было выявлено, что 10-дневный курс местной терапии смешанного вагинита данным препаратом был эффективным и приводил к клиническому и микробиологическому излечению и нормализации уровня провоспалительных цитокинов [9].

Репертуар цитокинов, хемокинов и антимикробных пептидов, которые синтезируются эпителиоцитами и клетками врожденного иммунитета после активации через паттерн-распознающие рецепторы, был специфичен для воспаления.

Интерлейкин 4, образующийся Т-лимфоцитами, базофилами, эозинофилами и тучными клетками, усиливает ответ Th2, ингибирует дифференцировку Th1 и Th17, регулирует альтернативный путь активации макрофагов и индуцирует экспрессию МНС II (главный комплекс гистосовместимости II класса) на покоящихся В-клетках [3, 4]. В проведенном нами исследовании было выявлено повышение уровня ИЛ-4 при остром воспалении, значимое его снижение на фоне лечения и к 7-му дню после окончания терапии.

Интерлейкин 6 синтезируется В-, Т-клетками и моноцитами. Он индуцирует острофазный ответ совместно с ИЛ-1 и ФНО-α, дифференцировку В-клеток в плазмоциты, усиливает активность плазмоцитов, дифференцировку моноцитов и Т-клеток. В нашем исследовании было выявлено, что уровень продукции ИЛ-6 был повышен на старте лечения и значимо снижался после стихания воспалительного процесса.

Интерлейкин 6 действует совместно с ФНО-α. Он является одним из основных провоспалительных цитокинов. В высоких концентрациях ФНО-α участвует в организации очага воспаления, активации клеток врожденного иммунитета, а также в регуляции их пролиферации и дифференцировки. При повышенной выработке ФНО-α возможно преобладание процессов повреждения тканей [3]. В проведенном нами исследовании было выявлено повышение уровня ФНО-α на фоне воспаления и его значимое, почти двукратное снижение после окончания терапии.

Интерлейкин 10 продуцируется большим количеством клеток, прежде всего Т- и В-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами и дендритными клетками. Он модулирует врожденный и приобретенный иммунитет, оказывая иммуносупрессивное действие [3]. В нашей работе было показано, что исходно уровень продукции ИЛ-10 при смешанном вагините повышен, а после лечения препаратом Тержинан значимо снижается. То есть при нормализации показателей биоценоза и купировании воспалительного процесса отсутствовали проявления иммуносупрессии, поддерживающейся ИЛ-10. Это свидетельствует об отсутствии негативного угнетающего влияния преднизолона, входящего в состав препарата, на факторы мукозального иммунитета влагалища.

Заключение

На основании результатов проведенного исследования можно выделить 3 основных фактора, определяющих эффективность лечения смешанного вагинита:

элиминация патогенов, провоцирующих развитие воспалительной реакции и клинические проявления, с использованием поликомпонентного препарата местного действия;
создание условий для восстановления нормальной флоры влагалища за счет нормализации показателей мукозального иммунитета;
применение препаратов, в состав которых входит глюкокортикостероид, для ускоренного восстановления продукции факторов врожденного иммунитета и предотвращения продленной супрессии мукозального иммунитета.

Таким образом, полученные данные подтверждают эффективность комбинированного препарата, содержащего тернидазол 200 мг + неомицина сульфат 65 000ЕД + нистатин 100 000 ЕД и преднизолона метасульфобензоат натрия 3,0 мг в лечении смешанного вагинита.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии Института хирургии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290

Боровкова Екатерина Игоревна — д.м.н., доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии Института хирургии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-7140-262X

Контактная информация: Боровкова Екатерина Игоревна, e-mail: Katyanikitina@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов: отсутствует.

Статья поступила 12.10.2025.

Поступила после рецензирования 06.11.2025.

Принята в печать 28.11.2025.

ABOUT THE AUTHORS:

Yulia E. Dobrokhotova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Institute of Surgery, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117513, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7830-2290

Ekaterina I. Borovkova — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Institute of Surgery, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117513, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7140-262X

Contact information: Ekaterina I. Borovkova, e-mail: Katyanikitina@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 12.10.2025.

Revised 06.11.2025.

Accepted 28.11.2025.

¹Клинические рекомендации. Воспалительные болезни шейки матки, влагалища и вульвы. 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://ruscolpo.ru/wp-content/uploads/2025/02/Воспалительные-болезни-шейки-матки-влагалища-и-вульвы… (дата обращения: 30.09.2025).