Иван Генрихович Козлов — д.м.н., профессор, профессор кафедры организации и управления в сфере обращения лекарственных средств ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, вице-президент Российского научного общества иммунологов.
Человек ежедневно сталкивается с огромным количеством микроорганизмов, в том числе и с очень «злыми», способными вызывать серьезные заболевания. Это могут быть бактерии, вирусы, грибки и простейшие, которые пытаются проникнуть в наш организм разными путями – через кожу и слизистые оболочки, выстилающие органы дыхательной и пищеварительной, мочевыделительной и половой систем. Вдыхая воздух в переполненном вагоне метро или съедая немытые сухофрукты, валяясь на многолюдном пляже, целуясь и вступая в интимные контакты, то есть, обмениваясь различными микроорганизмами, среди которых много патогенных, большинство людей не заболевает, потому что природа позаботилась об этом: в барьерных тканях (слизистые и кожа) расположена многоуровневая система защиты организма от чужеродных инфекционных и химических агентов [1]. Но, бывает, что инфекция пробивает все заслоны, и тогда возможны варианты развития событий. В одних случаях острый процесс благополучно завершается полным выздоровлением, при этом давая организму полезный опыт (антитела, которые при следующей встрече с инфекцией будут действовать быстрее), в других — заболевание становится хроническим, изматывающим, обостряясь при любой неблагоприятной для организма человека ситуации. Такая картина встречается при хроническом цистите. В чем тут дело?
Мукозальный иммунитет: первая линия обороны
Сегодня внимание ученых привлекают вопросы, связанные с работой местного (мукозального) иммунитета тканей, которые находятся на границе с внешней средой. Когда он ослаблен, развиваются предпосылки для развития хронических инфекционных процессов. Мукозальный иммунитет, или иммунитет слизистых и кожи, иммунитет барьерных тканей [1] находится под непрерывной антигенной нагрузкой вследствие постоянных и многочисленных попыток проникновения в организм патогенных микроорганизмов и ксенобиотиков (посторонних или чужеродных веществ с иммуногенными свойствами).
Самый поверхностный защитный слой на коже – это «сухой» слой из кератина, на слизистых оболочках – это, соответственно, слой слизи. Здесь, на этом уровне, постоянно протекают активные реакции киллинга (уничтожения) микроорганизмов и множество других биохимических процессов. Это и физический барьер, и иммунный, который представлен противомикробными пептидами, антителами (секреторный IgA), собственными бактериями организма (микробиота). Микробиота выполняет очень важную функцию: не дает патогенным организмам размножаться, постоянно «информирует» иммунную систему хозяина о своем состоянии и появлении угрозы, держит ее в постоянном тонусе, но без развития активного ответа (воспаления).
Эпителиальные клетки кожи и слизистых имеют рецепторы, отвечающие за взаимодействие с микроорганизмами, которые способны запускать активацию этих клеток с последующей продукцией противомикробных пептидов и регуляторных молекул (цитокинов). Кроме того, здесь имеются специальные клетки, осуществляющие контролируемый перенос через барьер внутрь организма чужеродного материала. Этот контролируемый «трафик» необходим для поддержания в «тонусе» барьерного иммунитета и оповещения иммунной системы об изменяющемся окружении (например, о дисбалансе микробиоты или о попадании на слизистые и кожу патогенных микроорганизмов). Иначе говоря, иммунная система барьерных тканей находится все время в состоянии «тлеющей» активации, что позволяет ей быстро и эффективно реагировать на агрессию [1].
Если случается проникновение микроорганизмов в более глубокие слои кожи или слизистых, для борьбы с инфекцией иммунная система запускает воспалительную реакцию, которая сопровождается определенными симптомами. Так, насморк, кашель, боль в горле, диарея, воспаление кожных покровов и слизистых – это нормальный ответ мукозального иммунитета на внедрение чужеродных агентов и на повреждение, смысл которого заключается в ограничении и уничтожении патогенов. Воспалительная реакция регулируется с помощью последовательного выделения разных групп цитокинов (белковых молекул). Для запуска воспаления необходимы провоспалительные цитокины, для его поддержания – воспалительные, когда настает время завершить процесс – выделяются противовоспалительные цитокины. В норме после уничтожения инфекции воспалительная реакция всегда завершается, симптомы уходят, ткани восстанавливают свою структуру и функции.
Слизистая оболочка мочевыводящих путей, как и другие барьерные ткани, способна противостоять инфекции. Ее слизистый слой способен удерживать на своей поверхности и переваривать бактериальные клетки, выделять специфические защитные вещества (мукополисахариды), которые мешают бактериям прикрепляться к эпителиальным клеткам слизистой (уротелий). Уротелий, находящийся в здоровом состоянии, способен блокировать размножение бактерий, вырабатывать защитные антитела (секреторный IgA), другие вещества, замедляющие рост бактерий. Если мукозальный иммунитет слизистой оболочки мочевыводящих путей активен, прикрепление микроорганизмов к стенке мочевого пузыря невозможно. Проникающие в мочевой пузырь бактерии, повреждая слизистую, вызывают развитие воспаления, на что местный иммунитет отвечает выработкой антител, уничтожающих возбудителя.
Что разрушает мукозальный иммунитет
Частое и неоправданное применение антибиотиков негативно влияет на сообщество собственных микроорганизмов (микробиоту), отчего происходят нарушения в системе мукозального иммунитета и развитие хронических воспалительных заболеваний. Ослабление барьерной функции также связано с воздействием вирусов, в частности, вируса простого герпеса (ВПГ), вируса папилломы человека (ВПЧ), вируса Эпштейна-Барра, цитомегаловируса (ЦМВ). Вирусные инфекции, передаваемые половым путем, являются высоко распространенными заболеваниями (ВПГ выявляется почти у 70% всего взрослого населения). Они способны влиять не местный иммунитет разными путями: меняя среду обитания и, тем самым, ослабляя микробиоту, повреждая клетки, поддерживая хроническое воспаление. Вирусы формируют биопленки – сообщества патогенных микроорганизмов (вирусов, бактерий и грибков), которые проявляют высокую устойчивость к применяемым методам борьбы с ними. Доказано, что 80% хронических и рецидивирующих микробных инфекций в организме человека вызваны биопленкой [3].
Острый цистит, по сравнению с многими другими инфекционными заболеваниями, особенно часто переходит в хроническую форму. По статистике, обострение цистита в течение 6 месяцев после возникновения первичного эпизода возникает примерно у ⅓ пациентов, а у 10% оно переходит в хроническую рецидивирующую форму [2].
Цистит – это воспалительная реакция, вызванная бактериями (в 75% случаев – кишечной палочкой – E. coli), идущая чаще всего в слизистой оболочке мочевого пузыря. Почему даже при вовремя начатом и грамотном лечении с применением антибиотиков в некоторых случаях полного выздоровления не наступает, а процесс становится хроническим? Существуют причины, связанные со свойствами современных бактерий: они научились вырабатывать устойчивость к используемым против них антибактериальным препаратам; научились цепляться своими ворсинками за клетки эпителия мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, что не дает току мочи смывать их при мочеиспускании; выработали способность образовывать смешанные колонии (с грибками, вирусами) – микробные биопленки, которые защищают их от лекарственных препаратов, дают возможность успешно размножаться. Но, по мнению ученых, более важную роль в развитии хронического воспалительного процесса играют факторы, связанные с нарушением иммунитета человека, и, прежде всего, мукозального иммунитета.
Хождение по кругу
При развитии цистита происходит активация иммунитета: вырабатываются антитела, развивается острое воспаление. При этом запускается каскад биохимических реакций с участием цитокинов [4]: усиление синтеза цитокинов, способствующих воспалительному процессу, и, напротив, снижение синтеза противовоспалительных цитокинов. Длительный инфекционно-воспалительный процесс в стенке мочевого пузыря может приводить к развитию гипоксии (недостатку кислорода в уротелии), что впоследствии вызывает усиление проницаемости слизистой мочевого пузыря для инфекционных агентов. При этом нарушается обмен веществ в тканях, формируется состояние, при котором невозможно завершение острого воспаления восстановлением. Ситуация характеризуется постоянной сменой фаз затихания и обострения процесса, что со временем меняет строение слизистой мочевого пузыря: возникает преобладание соединительной ткани, рубцевание и склероз значительной части слизистой мочевого пузыря, а вследствие этого происходит нарушение ее защитных функций.
По наблюдениям, полное восстановление клеток эпителия мочевого пузыря после их повреждения длится не менее 3 недель [4]. При наличии ослабленного иммунитета и проникновении в мочевой пузырь новых бактерий, что у женщин довольно просто: короткий мочеиспускательный канал и близость его к анальному отверстию – источнику кишечной палочки, – очередное обострение возникает довольно легко, прямо в восстановительную фазу предыдущего процесса. Воспалительная реакция вспыхивает с новой силой, слизистая оболочка повреждается все глубже. Возникает замкнутый круг: недостаточное по срокам и воздействию на все механизмы процесса лечение – хроническое воспаление – рубцевание подслизистых структур – гипоксия ткани – незавершенное восстановление эпителия – очередное обострение процесса [4].
Восстановление иммунитета
Поскольку при хронических инфекционных заболеваниях мочевыводящих путей наиболее выраженные изменения наблюдаются в определенных звеньях иммунитета, в частности, происходит изменение баланса про- и противовоспалительных цитокинов [4], в последние годы большое внимание уделяется использованию цитокинов в качестве лекарственных средств. Перспективным направлением в этой области является топическая цитокинотерапия, то есть цитокинотерапия на местном уровне. Отечественный иммунотропный препарат Суперлимф® (разработан на кафедре иммунологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, профессором Л.В. Ковальчуком и профессором Л.В. Ганковской) является естественным комплексом биологически активных противомикробных пептидов и цитокинов, регулирующих врожденный (естественный) и приобретенный (адаптивный) иммунитет [4]. Кроме восстановления цитокинового баланса, препарат оказывает прямое противовирусное, противогрибковое, противомикробное действие, в том числе в отношении E. coli. Суперлимф® – это универсальный стимулятор иммунной системы, он способствует завершению воспалительного процесса, активизирует процессы заживления и восстановления поврежденного эпителия, препятствуя образованию рубцовых изменений, и имеет высокий профиль безопасности (его можно применять у беременных и кормящих женщин). Также данный комплекс обладает антиоксидантной активностью [5].
Клинические исследования, проведенные за последние несколько лет, доказали, что включение препарата Суперлимф® в состав комплексной терапии женщин с хроническим рецидивирующим циститом позволяет повысить эффективность лечения, увеличивает длительность периода между обострениями и улучшает качество жизни пациенток [4].
Хорошей иллюстрацией к вышесказанному будет анализ данных нескольких проведенных научных исследований.
Пациентки с хроническим циститом (60 женщин, средний возраст 31-34 года, длительность заболевания от 6 до 8 лет), были разделены на 2 группы (по 30 человек). Первая группа получала комплексное лечение (Суперлимф® + антибиотик фосфомицина трометамол (Монурал) 3 г), вторая — только антибиотик. Антибиотик применялся однократно на ночь, Суперлимф® применялся ректально (в прямую кишку) по 1 суппозиторию (25 ЕД) 1 раз в сутки 10 дней двумя курсами. Общая продолжительность лечения составляла 20 суток [2]. Все пациентки до начала лечения предъявляли жалобы на расстройства мочеиспускания (дизурию): в среднем частота мочеиспускания за сутки составляла 11-13, ночного мочеиспускания – около 4. Все пациентки заполнили анкеты «Шкала симптомов острого цистита», вопросы которых дают возможность оценивать степень выраженности симптомов. Пороговое значение 6 баллов, у пациенток оценка симптомов составляла 19-21 балл.
Исследование показало, что, у пациенток первой группы, которым проводилось комплексное лечение с препаратом Суперлимф®, отмечалось статистически значимое уменьшение симптомов и повышение качества жизни в сравнении со второй группой, где применялся только антибиотик. Так, сумма баллов «классических» признаков (неприятные ощущения при мочеиспускании) в первой группе с лекарственным препаратом Суперлимф® уменьшилась в 3,5 раза, во второй группе, без препарата– в 1,7 раза; такие симптомы как боль в поясничной области, гнойные выделения, высокая температура) – в первой группе уменьшились в 5,1 раза, а качество жизни улучшилось в 3,6 раза по сравнению со второй группой. Таким образом, включение в комплексное лечение хронического рецидивирующего цистита препарата Суперлимф® дало возможность повысить эффективность лечения в 2,6 раза, срок ремиссии между обострениями увеличился в среднем на 40,5 дней, а качество жизни пациенток заметно улучшилось [2].
О благоприятном воздействии препарата Суперлимф® на местный иммунитет тканей мочеполового тракта указывает и тот факт, что у пациенток в группе комбинированной (комплексной) терапии наблюдался дополнительный эффект – наступление беременности на фоне лечения препаратом Суперлимф® 25 ЕД у 4х пациенток, ранее страдающих бесплодием [2].
В другом исследовании изучалась эффективность и безопасность совместного применения препарата Суперлимф® с комбинированными препаратами растительного происхождения (Канефрон, Цистон) у беременных с бессимптомной бактериурией и рецидивирующим неосложненном циститом. Актуальность данного вопроса как никогда высока: урологическая инфекционная патология при беременности возникает очень часто, а применение антибиотиков у данной группы пациенток сопряжено с опасностью тяжелых побочных эффектов, а потому ограничено. Специалисты предлагают комбинировать разрешенные во время беременности растительные уросептики с цитокинотерапией, чтобы достичь лучшего эффекта при лечении урологической патологии. В исследовании приняли участие 100 пациенток, которых разделили на 3 группы. В первой группе применялась комплексная терапия (препарат Суперлимф® плюс фитопрепарат), во второй группе применялся только фитопрепарат, третья группа была сформирована из пациенток, отказавшихся принимать какой бы то ни было препарат. Результаты исследования доказали эффективность комплексного лечения: наиболее полная элиминация (удаление) бактерии E. coli наблюдалась у пациенток первой группы, несколько меньше – у пациенток второй группы, в третьей группе, где не применялось никакое лечение, у пациенток отмечен рост колоний E. coli до 105 и выше КОЕ/мл, что привело к необходимости в последующем применять антибиотик. Эффективность проведенного лечения подтверждалась не только отсутствием бактериурии (наличия бактерий в моче) у пациенток первой и второй групп, но и улучшением показателей общего анализа мочи. Суперлимф® назначался интравагинально (во влагалище) по 1 свече (10 ЕД) 2 раза в день в течение 10 дней [5].
Заключение
Когда мы лечим не болезнь, а больного, мы оцениваем текущий в организме человека патологический процесс со всех точек зрения. Какими бы сильными и современными ни были антибиотики, их применение не даст нужного результата, если состояние барьерных тканей (в данном случае – уротелия) не будет во время терапии приведено к норме. Только восстановление мукозальнаго иммунитета слизистой – естественного защитного механизма от инфекции, созданного природой, позволит по-настоящему эффективно лечить хронический цистит и излечивать его. Именно при таких ситуациях иммунитет играет одну из ведущих ролей в борьбе с инфекцией и ее рецидивами.
