Неалкогольная жировая болезнь печени и острая недостаточность мозгового кровообращения — есть ли связь?

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени во всем мире, которым страдают около 25% населения [1]. Поражение печени может иметь несколько стадий — от простого стеатоза печени до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме [1]. В дополнение к поражениям печени, связанным с НАСГ, НАЖБП также увеличивает риск развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и опухолей органов другой локализации [1]. ССЗ являются основной причиной смерти у пациентов с НАЖБП/НАСГ, причем смертность от них выше, чем в общей популяции. Считается, что НАЖБП независимо связана с повышенным риском развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий (ФП) у здоровых взрослых после всестороннего контроля метаболических факторов риска [2]. В настоящее время доказано потенциальное синергетическое повышение риска ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с НАЖБП, дислипидемией и сахарным диабетом 2 типа (СД2) [2]. Одним из дискуссионных вопросов, активно обсуждаемых в последние годы, является связь НАЖБП с атеросклерозом сонных артерий и инсультом, а также влияние НАЖБП на исходы инсульта.

Цель данной статьи — представить имеющиеся данные о возможности связи НАЖБП и развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК).

Неалкогольная жировая болезнь печени и ОНМК

В настоящее время доказано, что атеросклероз сонной артерии является основной и потенциально предотвратимой причиной цереброваскулярных заболеваний, особенно ишемического инсульта (ИИ) [3]. Толщина интима-медиа сонной артерии (ТИМСА) является широко применяемым параметром для оценки субклинического течения атеросклероза сонной артерии и прогнозирования ССЗ, при этом более выраженные изменения ее толщины отражают эндотелиальную дисфункцию [3]. В недавно опубликованных исследованиях было отмечено, что ТИМСА была выше у пациентов с НАЖБП, чем в контрольной группе, и особенно выраженное ее утолщение наблюдалось у пациентов с НАСГ в сравнении с пациентами с простым стеатозом печени [4, 5]. Также имеются результаты наблюдений, показавшие, что прогрессирующий фиброз печени был достоверно и независимо связан с высоким риском утолщения ТИМСА у пациентов с НАЖБП, подтвержденной биопсией, и у этих пациентов отмечается ухудшение прогноза после перенесенного ОНМК по ишемическому типу [6]. Более того, показатели фиброза у пациентов с НАЖБП имеют клиническое значение для прогнозирования геморрагической трансформации у пациентов с острым ИИ после проведения им внутривенного тромболизиса [7]. В недавно проведенном исследовании оценивали связь НАЖБП, фиброза печени и структурных изменений в головном мозге по результатам структурной визуализации головного мозга [8]. В общей сложности для анализа было взято 5660 случаев НАЖБП и 3022 случая фиброза печени. При этом было отмечено, что НАЖБП была связана с уменьшением общего объема головного мозга (β=-3,5, 95% доверительный интервал (ДИ) от -5,4 до -1,7), общего количества серого вещества (β=-1,9, 95% ДИ от -3,4 до -0,3) и общего количества серого вещества коры головного мозга (β=-1,9, 95% ДИ от -3,7 до -0,01). Кроме того, фиброз печени (определяемый как показатель жесткости печени ≥8,2 кПа) был связан с уменьшением общего объема головного мозга (β=-7,3, 95% ДИ от -11,1 до -3,5) [8]. Полученные результаты продемонстрировали, что НАЖБП и фиброз печени могут быть напрямую связаны со старением мозга и поэтому необходимы более масштабные и проспективные исследования для подтверждения этих результатов и определения стратегий профилактики нейродегенерации, связанной с печенью.

Определенное значение при оценке риска формирования ОНМК у пациентов с НАЖБП имеют генетические особенности. Так, генотип PNPLA3 GG был связан с более значительной тяжестью атеросклероза сонной артерии у молодых пациентов с НАЖБП [9]. Имеются результаты исследования, показавшие, что среди пациентов с СД фиброз печени, связанный со стеатозом, независимо был связан с прогрессированием атеросклероза сонной артерии и повышением риска развития у пациентов ОНМК [10]. В недавно проведенном метаанализе (33 исследования, n=10 592 851, средний возраст участников 53±8 лет, средний период наблюдения 10±6 лет) показано, что НАЖБП была связана с повышенным риском развития инфаркта миокарда (отношение шансов (ОШ) 1,6, 95% ДИ от 1,5 до 1,7), инсульта (ОШ 1,6, 95% ДИ от 1,2 до 2,1), ФП (ОШ 1,7, 95% ДИ от 1,2 до 2,3) [11]. Аналогичные данные были получены по результатам двух других недавно проведенных метаанализов, включающих 135 602 и 7951 пациента соответственно [12, 13]. Установлено, что степень стеатоза, определяемая с помощью ультразвукового исследования при НАЖБП, была тесно связана с риском развития атеросклероза сонных артерий и инсульта [12, 13].

Определенное значение в повышении риска развития ОНМК у пациентов с НАЖБП имеют, согласно данным литературы, факторы свертывающего потенциала крови. Тромбоциты являются одним из ключевых медиаторов тромбоза, а также прогрессирования многих заболеваний, в том числе, как оказалось, и НАЖБП. Как было показано, при НАЖБП тромбоциты могут значительно активироваться и участвовать в прогрессировании заболевания, усиливая протромботическое и провоспалительное действие [14]. Было обнаружено, что некоторые измененные параметры тромбоцитов, такие как средний объем, количество и ширина распределения, индекс отношения аспартатаминотрансферазы (АСТ) и тромбоцитов, соотношение жесткости печени и тромбоцитов и отношение ширины распределения эритроцитов к тромбоцитам, связаны с развитием НАЖБП [14]. Кроме того, внимание исследователей привлекает тот факт, что тромбоциты способствуют прогрессированию сердечно-сосудистых осложнений при НАЖБП. Известно, что повышенный средний объем тромбоцитов увеличивает риск инсульта, атеросклероза, тромбоза и инфаркта миокарда при НАЖБП, что является одним из связующих звеньев при данных заболеваниях [14]. В многофакторных моделях были получены достоверные положительные связи индекса стеатоза печени с концентрацией D-димера, фактора VIII, фибриногена D, белка C, белка S в плазме крови, что указывает на то, что индекс стеатоза печени явно связан с изменениями в системе свертывания крови и, возможно, увеличивает риск тромботических осложнений у пациентов с НАЖБП [15]. В этом же исследовании были также представлены данные о том, что модуляция функции тромбоцитов с помощью аспирина, тиклопидина и цилостазола помогает контролировать прогрессирование НАЖБП [15]. Будущие исследования должны быть сосредоточены на антитромбоцитарной терапии как стратегии лечения, которая может контролировать активацию тромбоцитов при НАЖБП, а также риск ССЗ и церебральных катастроф.

Одной из причин увеличения риска формирования ОНМК у пациентов с НАЖБП, как оказалось, является эндотелиальная дисфункция. В проведенном исследовании было обнаружено, что поток-опосредованная вазодилатация была меньшей у пациентов с жировой дистрофией печени (7,37±2,75%), чем у лиц с нормальной печенью (12,41±3,71%) [16]. Кроме того, поток-опосредованная вазодилатация была обратно пропорциональна индексу массы тела (ИМТ) и возрасту, что позволило сделать вывод, что при НАЖБП может наблюдаться дисфункция эндотелия.

В недавно проведенном исследовании проводилась попытка проанализировать частоту встречаемости НАЖБП и связанных с ней факторов при поступлении пациентов с острым инсультом. Было проанализировано 676 пациентов, из которых у 267 (39,5%) пациентов была НАЖБП. По сравнению с пациентами без НАЖБП пациенты с НАЖБП имели более молодой возраст, высокое артериальное давление, низкое соотношение АСТ и аланинаминотрансферазы (АЛТ), высокие уровни печеночных ферментов, сывороточного альбумина, гликированного гемоглобина и сывороточных липидов, липопротеинов низкой плотности, высокий уровень некоторых жирных кислот, высокий процент содержания пальмитиновой кислоты и дигомо-гамма-линоленовой кислоты, что, по мнению авторов, являлось факторами риска развития ОНМК у данной категории лиц [17].

Фиброз печени и ФП

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что ФП является одним из важнейших факторов риска формирования ОНМК у пациентов. Были проанализировали данные проспективного одноцентрового исследования, в котором приняли участие все пациенты с ИИ, поступавшие в инсультное отделение в течение 1 года [18]. Все пациенты прошли тщательное обследование. Для оценки фиброза печени им определялся индекс фиброза 4 (Fibrosis-4, FIB-4), хорошо зарекомендовавший себя как неинвазивный тест на фиброз печени. Как оказалось по результатам этого исследования, у пациентов с FIB-4 ≥2,67 частота ФП была выше (53,3% по сравнению с 20,8%, p<0,001), и эта связь оставалась значимой после коррекции установленных факторов риска ФП (ОШ 2,53, 95% ДИ от 1,44 до 4,46, p=0,001). Таким образом, фиброз печени, оцениваемый с помощью индекса FIB-4, независимо имел связь с ФП у пациентов с острым ИИ [18]. Более того, фиброз печени оказался связан с неблагоприятным прогнозом у пациентов с ИИ в пост-инсультном периоде [19]. По результатам многоцентрового проспективного когортного исследования пациентов с ИИ в Республике Корея, связанным с ФП, было показано, что индекс FIB-4 и прогрессирующая ИБС были в значительной степени связаны со смертностью от кардиальных катастроф и смертностью от всех причин в постинсультном периоде. Кроме того, высокий индекс FIB-4 у мужчин был значимым предиктором рецидива ИИ [19]. Как оказалось, группа пациентов с сочетанием НАЖБП и ФП требует особого отношения при назначении терапии антикоагулянтами [20]. У пациентов с ФП НАЖБП ассоциируется с более высоким риском нежелательных явлений в течение 1 года, причем их риск постепенно возрастает от нецирротических к цирротическим стадиям и от нетромбоцитопенических к тромбоцитопеническим состояниям у пациентов с ФП. При назначении терапии антикоагулянтами у данной категории пациентов новые оральные антикоагулянты отличались более высоким профилем эффективности и безопасности по сравнению с варфарином [20].

Фиброз предсердий и печени имеет сходные механизмы, которые приводят к активации фибробластов в миокарде или звезчатых клеток в печени, которые ответственны за образование коллагена [21]. Считается, что макрофаги способствуют активации фибробластов с помощью трансформирующего фактора роста β. НАЖБП можно рассматривать как форму системного воспаления низкой степени выраженности; таким образом, развитие фиброза в сердце может быть результатом предшествующей активации иммунных клеток [21]. Жировая ткань, в частности эпикардиальная, является основным фактором ремоделирования предсердий и частоты развития ФП. Было обнаружено, что адипокины, такие как адипонектин, имеют обратную корреляцию с индексированной массой левого желудочка и положительную корреляцию с индексированным объемом левого предсердия и отношением E/e’ — параметром, используемым при эхокардиографии для оценки давления наполнения левого желудочка [21]. Кроме того, повышенный уровень лептина и сниженный уровень адипонектина наблюдаются у лиц с НАЖБП и фиброзом печени. Это позволяет предположить, что ремоделирование предсердий, вызванное жировой тканью, также может быть причинным фактором, способствующим развитию НАЖБП. У этих пациентов повышен риск рецидива ФП после катетерной абляции, что указывает на важность лечения НАЖБП для ремоделирования левого предсердия и предотвращения ФП [22]. Вегетативная дисфункция является еще одним потенциальным механизмом, связывающим НАЖБП и ФП, с более высоким риском ОНМК у этих пациентов. Вегетативная дисфункция при цирротической портальной гипертензии может быть результатом гипердинамического кровообращения. К числу факторов, способствующих этому, относятся регенеративные фиброзные узлы, которые высвобождают эндотелин и тромбоксан А2, что приводит к сужению сосудов в печеночных синусоидах и снижению реакции на стимуляцию сосудорасширяющими средствами. В процессе этого активируются симпатическая нервная система и ренин-ангиотензиновая система, что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, сократительной способности миокарда, фракции выброса левого желудочка и сердечного выброса [23]. Это способствует увеличению синтеза вазодилататоров. Дисфункция печени и портально-системные шунты усиливают действие вазодилататоров, снижая чувствительность периферических сосудов к вазоконстрикторам. Дисфункция блуждающего нерва, вызванная повышением уровня ангиотензина II, нарушает выведение натрия с мочой, способствует задержке внутрисосудистой жидкости и, в свою очередь, гипердинамическому кровообращению. Все это приводит к снижению регуляции сердечного ритма и повышению тонуса симпатической нервной системы, что запускает окислительный стресс и повреждение эндотелия и миокарда, наблюдаемое при цирротической кардиомио-патии [23]. Следует отметить, что большинство случаев вегетативной дисфункции устраняются после трансплантации печени, что подтверждает центральную роль портальной гипертензии и гипердинамического кровообращения в вегетативной нервной регуляции [23].

Микробиота, НАЖБП и инсульт

В последние годы все больше данных подтверждают значительные изменения в компонентах кишечной микробиоты у пациентов, перенесших инсульт, по сравнению со здоровыми людьми [24]. В экспериментальных исследованиях на мышах было обнаружено, что кишечная микробиота является важным фактором, влияющим на развитие и прогноз инсульта [25]. В исследованиях на пациентах было выявлено увеличение количества бактерий, секретирующих провоспалительные факторы, и снижение количества бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями (ПКН) по сравнению с пациентами без ПКН [26]. Таким образом, существуют перекрестные связи между кишечником и мозгом. Аналогичные перекрестные связи наблюдаются между кишечником и печенью, когда дисбаланс кишечной микробиоты приводит к заболеванию печени, и в рамках двунаправленного взаимодействия печень с нарушенной функцией, в свою очередь, влияет на состав и функцию кишечной микробиоты [27]. В настоящее время доказано, что снижение численности бактерий, продуцирующих бутират, при НАЖБП может привести к повышению проницаемости кишечника, эндотоксемии и системному воспалению, а также к увеличению риска развития нарушений мозгового кровообращения [28]. В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что изменение кишечной микробиоты и соответствующих метаболитов при кормлении животных пищей с высоким содержанием жиров может вызвать нейротоксические повреждения, приводящие к метаболическим и функциональным нарушениям в головном мозге [29]. Таким образом, все больше данных указывает на вовлечение НАЖБП в возникновение и развитие ИИ через микробиоту кишечника. При изучении ключевых бактерий у пациентов с НАЖБП и их связи с исходами ИИ было выявлено, что характерной особенностью бактерий у пациентов с НАЖБП в сочетании с острым ИИ было снижение относительного количества бактерий Dorea, Dialister, Intestinibacter и Flavonifractor, в то время как относительное количество бактерий Enorma было увеличено [30]. Более того, характерная микробиота коррелировала со многими клиническими параметрами, такими как показатели модифицированной шкалы Рэнкина, среднее артериальное давление и уровень глюкозы в крови натощак. Полученные в этом исследовании результаты выявили микробиологические характеристики у пациентов с ИИ и НАЖБП и продемонстрировали способность характерной микробиоты предсказывать неблагоприятные исходы у данной группы пациентов [30].

Неалкогольная жировая болезнь печени и депрессия

Важным фактором, повышающим риск развития неблагоприятных событий у пациентов с НАЖБП, является депрессия. Согласно результатам недавно проведенного исследования, в которое были включены данные 21 414 пациентов, у 6726 из которых была диа­гностирована НАЖБП, риск развития депрессии у пациентов с НАЖБП был на 12% выше, чем у лиц без НАЖБП (ОШ 1,12, 95% ДИ от 1,00 до 1,26, р=0,04) [31]. Пациенты с НАЖБП, страдающие депрессией, чаще всего были пожилыми женщинами, латиноамериканцами или европеоидами, страдали СД и имели более высокий ИМТ. При этом лица, страдающие депрессией, имели высокий риск ССЗ (ОШ 1,40, 95% ДИ от 1,25 до 1,58, р<0,01), инсульта (ОШ 1,71, 95% ДИ от 1,27 до 2,23, р<0,01), смертности от всех причин (ОШ 1,50, 95% ДИ от 1,25 до 1,81, р<0,01) и смертности от рака (ОШ 1,43, 95% ДИ от 1,14 до 1,80, р=0,002), чем лица с НАЖБП без депрессии [31]. Таким образом, сопутствующая депрессия у пациентов с НАЖБП может увеличить риск неблагоприятных исходов, что требует раннего выявления депрессии у пациентов с НАЖБП, особенно у лиц из группы высокого риска.

Таким образом, результаты современных исследований позволяют заключить, что НАЖБП связана с повышенным риском серьезных ССЗ (включая ИБС, инфаркт миокарда, ФП, хроническую сердечную недостаточность и инсульт) даже у лиц молодого трудоспособного возраста, и в последние годы появляются все более убедительные доказательства в пользу первичной профилактики ССЗ у молодых людей и детей с НАЖБП.

Современные подходы к профилактике прогрессирования НАЖБП

На сегодняшний день одним из ключевых аспектов профилактики прогрессирования НАЖБП является терапия гепатопротекторами с доказанным эффектом. В последние годы появились данные, свидетельствующие о взаимосвязи процессов цитолиза и изменения гомеостаза тиолдисульфидной системы, касающиеся как белковой, так и низкомолекулярной фракций сыворотки крови. Накапливаются сведения о положительных эффектах янтарной кислоты и метионина как субстратных антигипоксантов [32].

В связи с этим патогенетически обоснованным является включение в терапию НАЖБП защищающих клеточную мембрану от факторов окислительного стресса средств, таких как янтарная кислота и метионин. Один из таких препаратов — Ремаксол®, раствор для инфузий, который по своему составу является многокомпонентным инфузионным гепатопротектором, состоящим из естественных метаболитов (инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота) и оказывающим гепатопротективное и антиоксидантное действие, усиливающим регенеративные процессы в печени, улучшающим ее функциональное состояние, регулирующим липидный состав крови¹ [33]. В клинических рекомендациях «Неалкогольная жировая болезнь печени» 2024 г. рекомендовано назначение фиксированной комбинации инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота (Ремаксол®) в дозе 400 мл/сут пациентам с НАЖБП на стационарном этапе лечения, в том числе в режиме дневного стационара, для улучшения клинических симптомов и лабораторных показателей (уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3))².

При проведении оценки эффективности препарата Ремаксол® у пациентов с НАЖБП на стадии стеатогепатита на фоне терапии достоверно повышалась эффективность лечения, что проявлялось в более быстром купировании астеновегетативного, диспепсического синдромов, тяжести в животе, метеоризма и дискомфорта в животе, а также в уменьшении выраженности биохимических проявлений цитолитического и холестатического синдромов (снижение активности АЛТ, АСТ и γ-глутамилтранспептидазы) [34].

Полученные результаты в сочетании с хорошей переносимостью препарата позволяют рекомендовать включение препарата Ремаксол® в схемы терапии НАЖБП с целью уменьшения риска прогрессирования заболевания и снижения риска развития ряда возможных осложнений, в частности ОНМК. Вследствие высокого риска формирования у пациентов с ОНМК на фоне НАЖБП эндотелиальной дисфункции, окислительного стресса значительно повышается риск неблагоприятного течения в постинсультном периоде, что обосновывает раннее начало на первом этапе реабилитации этим пациентам нейропротекции для предупреждения синдрома последствий интенсивной терапии (ПИТ-синдрома). Под нейропротекцией подразумевается любая стратегия лечения, которая защищает клетки головного мозга от гибели в результате ишемии, т. е. предотвращает, останавливает или замедляет повреждающие окислительные, биохимические и молекулярные процессы, которые имеют место при развитии необратимого ишемического повреждения. В настоящее время, согласно клиническим рекомендациям «Реабилитация в отделении реанимации и интенсивной терапии», взрослым пациентам ОАРИТ с признаками ПИТ-синдрома рекомендуется медикаментозная модуляция посредством применения инозина + никотинамида + рибофлавина + янтарной кислоты с целью повышения эффективности мобилизации, и единственным препаратом из данной группы является Цитофлавин^®3 [35], применение которого может оказывать положительное модулирующее действие на повышение переносимости реабилитационных мероприятий по профилактике ПИТ-синдрома у разных категорий пациентов ОАРИТ. Применение препарата Цитофлавин® в таблетированной форме можно продолжать и на втором этапе медицинской реабилитации, что особенно актуально у лиц с НАЖБП для минимизации последствий ОНМК.

Заключение

Таким образом, данные современной литературы наглядно подтверждают, что НАЖБП является заболеванием, запускающим каскад мультисистемных нарушений во всем организме. При этом частота возникновения ОНМК у пациентов с НАЖБП повышается как при непосредственном вовлечении в патологический процесс сосудистого эндотелия вследствие воспаления, так и опосредованно — за счет повышения у пациентов с НАЖБП риска стеатоза миокарда и ФП с последующим попаданием тромбов в мозговые сосуды. Исходя из этого, пациентам следует проводить как защиту печени с применением препаратов с доказанной эффективностью, таких как инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота, так и церебропротекцию, начиная с отделения реанимации и продолжая на последующих этапах реабилитации такими препаратами, как инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота. 

Сведения об авторе:

Ахмедов Вадим Адильевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой медицинской реабилитации дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО ОмГМУ Мин­здрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-7603-8481

Контактная информация: Ахмедов Вадим Адильевич, e-mail: v_akhmedov@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 31.03.2025.

Поступила после рецензирования 23.04.2025.

Принята в печать 22.05.2025.

About the author:

Vadim A. Akhmedov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Medical Rehabilitation of Additional Professional Education, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7603-8481

Contact information: Vadim A. Akhmedov, e-mail: v_akhmedov@mail.ru

Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 31.03.2025.

Revised 23.04.2025.

Accepted 22.05

¹Ремаксол® (Электронный ресурс). URL: https://www.polysan.ru/uploads/images/pdf/OXLP_REM_002562_%D0%A0%D0%93-RU.pdf (дата обращения: 27.03.2025).

²Клинические рекомендации. Неалкогольная жировая болезнь печени. 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/748_2 (дата обращения: 27.03.2025).

³Цитофлавин®, раствор для внутривенного введения, таблетки. (Электронный ресурс.) URL: https://www.polysan.ru/preparations/citoflavin.htm (дата обращения: 27.03.2025).