Введение

Несмотря на все достижения современной науки, и в частности медицины, еще остается ряд тяжелых болезней, бьющих по самой слабой и незащищенной категории населения планеты — детям. Одним из таких заболеваний является спинальная мышечная атрофия (СМА).

Спинальная мышечная атрофия — это тяжелое нервно-мышечное заболевание, выражающееся прогрессирующими симптомами вялого паралича и мышечной атрофии вследствие необратимой дегенерации α-мотонейронов передних рогов спинного мозга и приводящее к ранней инвалидизации и смерти [1]. На хромосоме 5q13 располагаются два почти идентичных гена SМN (SМN1 и SMN2), продуцирующих идентичный полноразмерный белок SМN. В 95% случаев СМА возникает в результате гомозиготной делеции гена SМN1, в прочих случаях причиной развития заболевания становятся как точечные мутации в гомозиготном состоянии, так и в компаунде с делециями [2]. В случае мутации или делеции гена SMN1 происходит снижение уровня полноразмерного стабильного белка SMN. Ген SMN2 производит 90% укороченной, нестабильной и быстро деградирующей изоформы SMN и только 10% полноразмерного белка [3]. В связи с недостаточным уровнем этого белка клетки переднего рога гибнут, в результате чего происходит атрофия скелетных мышц. Тяжесть заболевания определяется количеством копий SMN2, чем больше копий гена, тем мягче протекает болезнь [4].

Впервые в истории это заболевание было упомянуто в 1891 г. австрийским врачом-неврологом Гвидо Верднигом (Guido Werdnig), который описал клинический случай на примере двух родных братьев, у которых в возрасте 10 мес. от роду проявились признаки прогрессирующей мышечной слабости [5]. Позднее, в период с 1893 по 1900 г. Иоганн Хоффманн (Johann Hoffmann) описал похожие случаи на примере семи пациентов из трех разных семей, и, хотя эпоним «болезнь Верднига — Хоффманна» (Werdnig — Hoffmann disease) в настоящее время применяется к наиболее тяжелым формам СМА, описанные ими случаи были не слишком тяжелыми. Первые упоминания вялых параличей конечностей и мышц туловища у младенцев сразу после рождения принадлежат M. Sylvestre в 1899 г. и C.E. Beevor в 1903 г. Эти дети родились в семьях, в которых 7 из 14 детей имели похожие жалобы и не дожили до шестимесячного возраста [6].

Официальных статистических данных по распространенности заболевания и первичной заболеваемости СМА в России не существует. Однако согласно модели, полученной в результате первого обсервационного эпидемио-логического исследования [7] по определению распространенности СМА на территории РФ, в 25 регионах РФ на 2019 г. ожидалось от 1203 до 1776 пациентов с I, II, III типами СМА, при этом 205–396 пациентов с I типом, 558–836 — со II типом и 323–631 — с III типом. Также по данным фонда «Семьи СМА», в 2022 г. в России насчитывалось 1266 больных СМА, из которых 907 детей и 359 взрослых, и в среднем в России каждый год рождается около 200 детей со СМА^{^[1]}.

В большинстве известных случаев СМА проявляет себя в раннем детском возрасте. Тем не менее признаки данного заболевания могут появиться и у детей старшего возраста, подростков и взрослых, при этом симптомы СМА могут быть сходны с симптомами других нервно-мышечных заболеваний. Это затрудняет диагностику и зачастую приводит к запоздалому или неверному диагнозу. Ключевым фактором, определяющим дальнейший прогноз, остается скорость, с которой гибнут мотонейроны и утрачивается двигательная активность. Например, в случае СМА I типа у пациентов в возрасте от 0 до 3 мес. происходит утрата лишь небольшого количества двигательных единиц, а в возрасте до 6 мес. развивается сильная денервация и утрата уже 95% двигательных единиц. Именно поэтому в случае подозрений на данное заболевание важно как можно раньше направить ребенка на диагностику, поскольку дальнейшее качество жизни, связанное со здоровьем, и продолжительность жизни в целом напрямую зависят от того, как быстро был установлен диагноз и удалось ли начать лечение до необратимой гибели нейронов.

Ранние методы лечения СМА

Долгое время основным методом лечения СМА была симптоматическая терапия. Такие виды лечения часто включали в себя реабилитационные мероприятия, занятия лечебной гимнастикой, сбалансированное питание и респираторную поддержку1. Также в зависимости от симптомов применялись различные лекарственные препараты. Например, бронходилатирующие средства для купирования бронхоспазма, левокарнитин для восполнения дефицита мышечной массы, препараты кальция и бисфосфонаты при частых переломах [8]. Подобное лечение применялось для того, чтобы немного облегчить жизнь пациентам, носило исключительно симптоматический характер, не могло повлиять на дальнейшее развитие заболевания или замедлить его, а качество жизни, связанное со здоровьем, оставалось на достаточно низком уровне, как и продолжительность жизни таких пациентов. В связи с этим на протяжении длительного времени предпринимались попытки использовать уже существующие лекарства для лечения СМА. Например, в 2003 г. было предложено использовать вальпроевую кислоту как препарат, способный повлиять на изменения в созревании рибонуклеиновой кислоты (РНК) измененного белка SMN1 [9]. Тем не менее в результате дальнейших исследований не было выявлено никакого клинически значимого эффекта вальпроатов, и в настоящий момент в клинических рекомендациях в качестве лечения СМА вальпроевая кислота не фигурирует.

Также было проведено исследование [10], связанное с применением фоллистина, естественного антагониста миостатина. Было выдвинуто предположение, что увеличение содержания фоллистина в мышцах увеличивает массу скелетных мышц и тем самым влияет на течение СМА. Данное исследование проводилось на мышиной модели СМА, и в ходе исследования было установлено, что у мышей со СМА, получавших фоллистин, уровень белка SMN в спинном мозге и мышцах не изменился.

Позднее в качестве потенциального патогенетического препарата для лечения СМА рассматривался препарат олезоксим, разработанный французской фармацевтической компанией Trophos. В январе 2015 г. швейцарская компания Roche приобрела компанию Trophos и продолжила начатую ею разработку препарата. В 2016 г. компанией было запущено долгосрочное исследование OLEOS [11] с целью оценки эффективности и безопасности препарата. Результаты первых 12 мес. исследования были положительными, однако анализ результатов следующих 18 мес., представленный Американской академии неврологии в апреле 2018 г., не выявил фактического улучшения двигательных функций у пациентов, участвовавших в исследовании. Из-за этого в мае 2018 г. программа по разработке препарата была закрыта.

Современные методы лечения СМА

В связи с несостоятельностью уже существующих методов лечения СМА было разработано несколько болезнь-модифицирующих лекарств, способных повлиять на процесс прогрессирования патологии, повысить качество жизни, связанное со здоровьем, и увеличить продолжительность жизни таких пациентов. Поэтому в случае генетического подтверждения диагноза СМА показано как можно более раннее назначение патогенетической терапии.

Первым зарегистрированным препаратом, предназначенным для патогенетической терапии СМА, стал нусинерсен, производимый компанией Biogen (США). Первые клинические испытания с участием детей со СМА были проведены в 2016 г., на основании их результатов начаты исследования ENDEAR [11], CHERISH [12] и NURTURE [11]. В исследовании ENDEAR [11] приняли участие дети с диагностированной СМА I типа и двумя копиями гена SMN2 в возрасте до 7 мес. на момент включения в исследование. Исследование было прекращено досрочно в связи с тем, что в результате промежуточного анализа выявилось более значимое улучшение двигательных функций в группе, получавшей лечение, чем в контрольной группе. Во время приема препарата у пациентов отметились клинически значимые сдвиги в виде улучшения двигательных функций, эти пациенты могли удерживать голову, переворачиваться, сидеть без посторонней поддержки, также улучшилась общая выживаемость за период исследования, снизилась потребность в дыхательной поддержке. В исследовании CHERISH [12] приняли участие дети с диагностированной СМА II типа в возрасте от 2 до 12 лет. В результате исследования также были отмечены значительные улучшения двигательных функций у пациентов, получавших лечение. Результаты этих двух исследований стали основанием для одобрения нусинерсена как первого доступного препарата для лечения СМА. Нусинерсен был одобрен к применению у пациентов со СМА всех возрастов в 2016 г. в США и в 2017 г. в Европейском союзе. Он является антисмысловым олигонуклеотидом, который после введения взаимодействует с определенной последовательностью в 7-м экзоне РНК SMN2, тем самым корректируя ошибку в сплайсинге и стимулируя синтез полноценного белка SMN [13]. Препарат одобрен в России для применения у пациентов со СМА в августе 2019 г. [14]. Нусинерсен предназначен для интратекального введения, это более действенный для доставки лекарственного вещества способ, поскольку антисмысловые нуклеотиды плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, и если вводить препарат системно, то для достижения терапевтического эффекта потребуется повышение дозы примерно в 100 раз. Регулярная терапия замедляет течение заболевания и улучшает качество жизни пациентов. Положительной стороной препарата является его доказанная эффективность, отрицательной — интратекальный метод введения, поскольку подобный метод не подходит пациентам с выраженным сколиозом, ротацией позвонков, а также носителям металлоконструкций [15].

Вторым зарегистрированным препаратом для лечения СМА стал рисдиплам, предназначенный для перорального приема. Он был создан компанией PTC Therapeutics (США) и производится компанией Roche для лечения СМА. Рисдиплам корректирует сплайсинг SMN2, сдвигая баланс с исключения экзона 7 на включение экзона 7 в мРНК, и тем самым способствует продукции функционального и стабильного белка SMN [16]. В августе 2020 г. препарат был одобрен FDA для применения в Америке, в марте 2021 г. был одобрен EMA для применения в странах Евросоюза. В России препарат стал доступен с ноября 2020 г. [17]. Программа дорегистрационного доступа в США проводилась с апреля 2020 г. по май 2021 г. Планировалось, что в программу будут включены пациенты с генетически подтвержденной СМА I или II типа в возрасте старше 2 мес., не подходящие для патогенетической терапии уже зарегистрированными препаратами, не способные продолжать лечение имеющимися препаратами по медицинским показаниям или при риске отсутствия клинического эффекта. Однако в связи с угрозой пандемии COVID-19 программа была адаптирована для пациентов со СМА, уже находящихся на терапии нусинерсеном, но не имеющих возможности осуществлять последующие введения препарата в условиях стационара из-за ограничений, введенных в связи с COVID-19. Такие пациенты были включены в программу для того, чтобы предотвратить прерывание терапии. В результате проведенного исследования не было зарегистрировано ни одной смерти, а нежелательные явления были минимальны. Во время исследования препарат показал себя как наиболее удобный для лечения СМА, поскольку в разгар пандемии режим перорального приема позволял пациентам не покидать свои дома, а мониторинг безопасности в случае ограничений можно было проводить при помощи виртуальных средств связи или телефонных звонков [18]. В июле 2022 г. была завершена программа дорегистрационного доступа в Германии, которая завершилась в связи с регистрацией рисдиплама в странах Евросоюза. В данной программе приняли участие пациенты с диагностированной СМА, которые по тем или иным причинам не подходили для терапии уже зарегистрированными препаратами, у которых не отмечалось клинически значимых улучшений или была плохая переносимость препаратов. Ввиду административных запретов по окончании исследования не были опубликованы результаты оценки эффективности препарата, тем не менее после завершения исследования было сделано несколько важных выводов. Во-первых, выяснилось, что до момента включения в исследование часть пациентов со СМА не имела возможности получать патогенетическую терапию. Во-вторых, в исследовании выявилась большая когорта взрослых пациентов с диагностированной СМА I типа, что доказывает успех респираторной, нутритивной и реабилитационной поддержки пациентов в данной стране. В-третьих, выполнение регулярных инъекций нусинерсена для некоторых категорий пациентов невозможно [19].

Для лечения детей в возрасте до 2 лет со СМА I типа был разработан и одобрен FDA третий препарат — онасемноген абепарвовек. Он представляет собой генную терапию на основе аденоассоциированного вируса (ААВ) серотипа 9, который доставляет полностью функциональную копию гена SMN1 человека в клетки двигательных нейронов-мишеней. Однократное внутривенное введение дозировки вирусных геномов на 1 кг массы тела приводит к увеличению выживаемости и улучшению движения и работы мышц. Динамика восстановления физиологической функциональности пациентов зависит от их возраста, массы тела и исходного состояния [20].

В результате клинических испытаний данного препарата, проводимых в США в 2020 и 2021 гг., были получены данные о том, что у 17 (89%) из 21 и 7 (100%) из 7 детей в возрасте от 1 до 23 мес. отмечались значительные улучшения двигательных функций [20]. А по результатам применения данного препарата для лечения детей со СМА в возрасте от 4 до 23 мес. в Республике Катар было выявлено, что у 7 (100%) детей из 7 со СМА I типа и у 2 (100%) детей из 2 со СМА II типа также отмечались признаки улучшения двигательной активности. Среди пациентов, проходивших лечение в Германии, Австрии, Австралии, отмечена выраженная положительная динамика не только двигательных, но и бульбарных и дыхательных функций [21]. Онасемноген абепарвовек был зарегистрирован в России в 2021 г., и в этом же году посредством фонда поддержки детей с редкими (орфанными) заболеваниями 20 пациентов со СМА смогли получить инфузию данного препарата.

Среди широко применяемых препаратов для патогенетической терапии СМА онасемноген абепарвовек является наиболее дорогостоящим. Стоимость одной инфузии примерно 110 млн рублей. Стоимость одной инъекции нусинерсена — порядка 9 млн рублей, при этом схема введения препарата может включать в себя до 6 введений в год. Один флакон рисдиплама стоит 732 тыс. рублей, при этом, с учетом кратности приема препарата 1 раз в 3 дня, его годовая стоимость — около 88 млн рублей [21]. Тем не менее преимущество наиболее дорогостоящего препарата заключается в том, что онасемноген абепарвовек вводится однократно и не требует более одного введения, тогда как два других препарата требуют применения на протяжении всей жизни. С учетом этого фармакотерапия СМА у детей при помощи онасемногена абепарвовека обходилась бы государствам в разы дешевле.

Будущие методы лечения СМА

В настоящий момент продолжаются поиски новых препаратов для лечения СМА.

Одним из таких препаратов можно назвать апитегромаб (SRK-015), моноклональное антитело к промиостатину, которое связывается с промиостатином и латентным миостатином, ингибируя при этом активацию миостатина [22]. В 2019 г. закончена первая фаза испытаний, целью которых было изучение безопасности введения однократных и многократных доз апитегромаба при помощи внутривенной инфузии. Исследование проводилось в период с апреля 2018 г. по март 2019 г. при участии здоровых добровольцев в возрасте 18–55 лет. В результате было выявлено, что введения препарата, как однократные, так и многократные, привели к дозозависимому и устойчивому увеличению сывороточного латентного миостатина, что указывает на хорошее взаимодействие с мишенью, также препарат хорошо переносился добровольцами и был безопасен [23]. В 2022 г. было завершено клиническое исследование второй фазы (TOPAZ) [24], во время проведения которого оценивалось применение апитегромаба для лечения СМА с более поздним началом у детей и взрослых пациентов в возрасте 2–21 года в комбинации с терапией нусинерсеном и без него. В результате испытаний выявлено значительное улучшение двигательных функций у пациентов, что указывает на потенциальную терапевтическую пользу апитегромаба.

Также с начала 2018 г. российская биотехнологическая компания Биокад разрабатывает препарат для лечения СМА I типа — ANB-004, представляющий собой ААВ 9 серотипа, несущий здоровый ген SMN1. В августе 2022 г. компанией было получено разрешение от Минздрава России на проведение клинических испытаний. Всего планируется включить в клиническое исследование до 12 пациентов [25]. Генотерапевтический препарат ANB-004 является оригинальной разработкой и имеет сходство с препаратом онасемноген абепарвовек, оба вещества являются средствами генетической терапии на основе AAВ со схожим механизмом действия, который заключается в восстановлении экспрессии SMN1 в различных тканях организма, в том числе и в мотонейронах. Однако в отличие от онасемногена абепарвовека, в состав которого входит природный вирусный капсид и нативная версия гена SMN1, в исследуемом препарате ANB-004 использован мощный универсальный промотор, а последовательность гена SMN1 изменена так, чтобы усилить экспрессию и повысить эффективность сборки вирусных частиц. Система доставки терапевтической нуклеотидной последовательности SMN1 тоже изменена по сравнению с природным ААВ 9 серотипа. Предполагается, что модифицированный вектор будет малоактивен в тканях нецелевых органов, тем самым снижая вероятность возникновения побочных эффектов. Согласно данным компании-разработчика препарат ANB-004^{^[2]} будет способен обеспечивать долговременный или даже пожизненный эффект, полностью восстанавливая функцию гена после однократного введения препарата [26].

Кроме того, компанией Biogen разрабатывается BIIB115^{^[3]}, экспериментальный антисмысловой олигонук-леотид, который может вводиться инъекционно с большими интервалами. В настоящий момент препарат проходит стадию доклинических испытаний, в процессе которых планируется изучить дозирование, безопасность, переносимость и эффективность препарата, результаты исследований пока не опубликованы.

Помимо создания болезнь-специфических лекарств, фармацевтические компании ведут разработку препаратов, которые также могли бы повлиять на течение болезни и улучшить двигательную активность пациентов в настоящий момент. Они применяются для лечения таких нервно-мышечных патологий, как миастения, но также подходят и в качестве поддерживающей терапии при СМА.

Например, к таким лекарствам относится экспериментальная разработка компании Biohaven, препарат для подкожных инъекций талдефгробеп альфа, известный как BHV2000. Он представляет собой полностью человеческий рекомбинантный белок антимиостатина и предназначен для блокирования активности миостатина путем непосредственного снижения уровня миостатина и путем блокирования его белкового рецептора, который останавливает передачу сигналов, полученных от миостатина, в скелетных мышцах. В настоящий момент проходит исследование третьей фазы под названием RESILIENT (NCTO5337553) [27], в ходе которого изучается влияние препарата на двигательную активность пациентов со СМА, находящихся на терапии одним из уже зарегистрированных патогенетических препаратов.

С марта 2024 г. компанией NMD Pharma начата вторая фаза клинических испытаний препарата NMD670 [28], представляющего собой пероральную форму ингибитора малых молекул скелетно-мышечного специфического хлоридного канала CIC-1. Испытание проводится среди пациентов с диагностированной генерализованной миастенией гравис, имеющих антитела к антиацетилхолиновым рецепторам или антимышечно-специфической тирозинкиназе. Ингибирование CIC-1 усиливает механизм нервно-мышечной передачи, восстанaвливает мышечную функцию и улучшает двигательную активность как после однократного, так после многократного введения препарата. По окончании первой фазы клинических испытаний были опубликованы положительные результаты, свидетельствующие о повышении мышечной силы и выносливости пациентов, принимавших NMD670. Несмотря на то, что препарат изначально создавался для пациентов с генерализованной миастенией гравис, нельзя не отметить его потенциальную пользу для пациентов с другими нервно-мышечными патологиями, такими как СМА.

В 2021 г. были опубликованы результаты второй фазы двойного слепого плацебо-контрoлируемого исследования [29], проведенного компанией Cytokinetics, Inc. В процессе испытаний изучалось действие перорального препарата рeлдeсeмтивa, быстрого активатора скелетного мышечного тропонина, среди пациентов с установленным диагнозом СМА. Во время длительного приема препарата было отмечено увеличение мышечной силы и толерантности к физическим нагрузкам у пациентов, что подтверждает его безопасность и клинически значимое действие.

Помимо препаратов, влияющих на состояние мышечной ткани, в качестве вспомогательной терапии при СМА можно рассматривать применение неспецифических лекарственных средств. Хотя использование подобных препаратов заставляет нас вспомнить симптоматическое лечение СМА до создания болезнь-специфических препаратов, применение симптоматических препаратов вкупе с патогенетическим лечением может существенно усилить положительную динамику у пациентов.

Было выдвинуто предположение, что сальбутамол (антагонист β₂-адренорецепторов) может применяться в качестве одного из таких симптоматических средств лечения СМА. В результате проведенного исследования, заключавшегося в использовании сальбутамола пациентами со СМА без дыхательных нарушений, было выявлено, что у таких пациентов снизилась утомляемость и увеличилась толерантность к физическим нагрузкам. Также в качестве вспомогательного средства рассматривался пиридостигмин, ингибитор ацетилхолинэстеразы, поскольку предполагалось, что он будет эффективен в отношении улучшения двигательной функции и снижения утомляемости у пациентов со СМА [30].

Заключение

Хотя с момента описания первого клинического случая СМА прошло более ста лет, патогенетическая терапия, способная замедлить прогрессирование заболевания, была открыта лишь менее десяти лет назад. В настоящий момент в мире для лечения СМА активно применяются такие препараты, как нусинерсен, рисдиплам и онасемноген абепарвовек. Эти препараты зарекомендовали себя как эффективные и безопасные при применении у пациентов детского и старшего возраста. За счет выраженного клинического эффекта данных методов лечения у пациентов всех возрастов появился шанс на увеличение продолжительности жизни и повышение качества жизни, связанного со здоровьем. В настоящий момент разрабатываются новые препараты для терапии СМА, появление которых сделает лечение данного заболевания более доступным. Возможно, недалек тот день, когда мы сможем победить данную патологию окончательно.

^{^[1]} Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации «Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q», 2023.

^{^[2]} ANB-004–1/BLUEBELL: Открытое несравнительное клиническое исследование безопасности и эффективности аденоассоциированного вирусного вектора с геном SMN (ANB-004 (АО «БИОКАД», Россия)) при его однократном внутривенном введении в возрастающих дозах детям со спинальной мышечной атрофией.

^{^[3]} Biogen Exercises Option with Ionis to Develop and Commercialize Investigational ASO for SMA, 2022.