|
|
Современная медицина на сегодняшний день выполняет одну из важнейших задач в области репродуктивного здоровья — сохранение и обеспечение безопасного материнства. Многие демографические проблемы в России связаны именно с состоянием репродуктивного здоровья женщин фертильного возраста, их отношением к деторождению и особенностями контрацептивного поведения[1].
Предупреждение нежелательной беременности остается актуальной проблемой, даже несмотря на наличие широкого выбора средств контрацепции. По данным ВОЗ, каждая четвертая беременность в мире незапланированная [1]. Данный факт подтверждает печальную статистику последних лет: ежегодно в мире проводится 45 млн абортов, осложнения, связанные с ними, уносят жизни 500 тыс. женщин. К сожалению, Россия в последние десятилетия занимает одно из ведущих мест по числу абортов; около четверти из них приходится на возраст от 25 до 29 лет, около 22% — от 30 до 34 лет и примерно столько же — на возраст от 20 до 24 лет[2]. Также следует отметить, что более трети всех абортов являются осложненными, приводя впоследствии к нарушению репродуктивной функции2.
На репродуктивные планы современной женщины, безусловно, влияет и неоднозначная социально-экономическая ситуация в стране, обусловленная в том числе и введением санкций на фоне ухудшения внешнеполитической обстановки. Нарушение логистических цепочек привело к сложностям и в фармацевтической промышленности, что сформировало стратегические решения данного вопроса в пределах РФ. Немаловажным аспектом является снижение реального уровня доходов населения и, как следствие, снижение уровня жизни и рост бедности. Так, в 2023 г. численность российского населения с денежными доходами ниже уровня бедности составила 19,6 млн человек [2, 3].
С другой стороны, огромное разнообразие методов контрацепции определяет необходимость повышения качества консультирования по вопросам контрацепции и является одной из стратегий предотвращения нежелательной беременности. Опасения по поводу небезопасности и побочных эффектов контрацептивов широко распространены и порождают нежелание их использовать. Подходы к оптимизации консультирования женщин по вопросам контрацепции включают использование стратегии совместного принятия решений с учетом эффективности, безопасности, удобства применения в каждом конкретном случае [4, 5].
Несмотря на большой выбор контрацептивных средств в портфеле специалистов, комбинированные оральные контрацептивы (КОК) остаются наиболее востребованными. При оценке эффективности этих средств применяют показатели идеального и типичного их использования. Идеальное применение подразумевает последовательное и правильное использование метода, со строгим соблюдением инструкции к препарату, тогда как типичное использование — это любое нарушение режима применения [6].
Высокая эффективность КОК при абсолютно правильном использовании обеспечивает низкий показатель индекса Перля, равный 0,3, однако при типичном применении этот показатель возрастает до 82. Для достижения максимальной эффективности КОК их необходимо принимать ежедневно в одно и то же время. Это требует дисциплины и бывает сложновыполнимо для современной женщины с насыщенным графиком или меняющимся распорядком дня. Пропуск своевременного приема препарата значимо снижает его эффективность и увеличивает риск нежелательной беременности, что создает дополнительное беспокойство у женщин и необходимость в использовании дополнительных методов контрацепции. Таким образом, применение этой группы контрацептивов при их высокой эффективности требует от женщины ответственного и дисциплинированного подхода, что не всегда возможно в условиях современной активной жизни.
При таких обстоятельствах есть возможность рекомендовать женщинам методы контрацепции, обладающие всеми положительными свойствами КОК, но лишенные затруднительных особенностей перорального ежедневного использования. Таковыми являются гормональные внутривлагалищные рилизинг-системы, обеспечивающие необходимый гормональный фон для контрацепции. Один из контрацептивов пролонгированного действия, недавно появившийся на российском рынке, представлен системой вагинальной терапевтической ПланиЖенс® ринг, высвобождающей этинилэстрадиол/этоногестрел в дозе 0,015 мг / 0,12 мг в сутки, которые затем непрерывно всасываются через эпителий влагалища. Система представляет собой гибкое, мягкое прозрачное кольцо диаметром 5,4 см и толщиной 4 мм, которое женщина может легко ввести во влагалище самостоятельно, где оно остается в течение следующих 3 нед. Вагинальное введение позволяет системно дозировать контрацептивные гормоны, тем самым избегая желудочно-кишечного всасывания и печеночного метаболизма первого прохода. Следует отметить, что внутривлагалищное кольцо представляет собой сложную систему мембран, что обеспечивает выделение только строго определенного количества гормонов в течение всего времени использования. Активные ингредиенты равномерно распределены внутри кольца таким образом, что не образуют внутри него резервуара, поэтому даже при повреждении кольца «выброса» гормонов не происходит. Немаловажно и то, что изменения температуры тела не влияют на контрацептивный эффект. Выделяющееся в течение суток определенное количество гормонов обеспечивает эффективное подавление овуляции и высокую контрацептивную надежность: индекс Перля не превышает 0,4–0,6. Кольцо имеет тот же механизм действия и те же противопоказания, что и КОК, но при этом уровни стероидов в сыворотке крови более стабильны, тогда как воздействие эстрогена ниже. Это влечет за собой более надежный контроль цикла и является существенной информацией при консультировании женщин [7, 8].
ПланиЖенс® ринг — это воспроизведенный препарат хорошо известного оригинального препарата НоваРинг® («Органон Лтд.», Ирландия).
Воспроизведенный препарат представляет собой лекарственное средство, содержащее химическое вещество — активный фармацевтический ингредиент, идентичный запатентованному компанией — первоначальным разработчиком лекарственного препарата. Такие препараты производятся и продаются после истечения срока действия патента и, соответственно, монополии компании-патентодержателя другими производителями под международным непатентованным названием либо под коммерческим названием, отличающимся от фирменного [9].
В настоящее время в России стремительно развивается отечественное фармацевтическое производство, в том числе и такое сложное направление, как производство воспроизведенных гормональных препаратов. В такой ситуации возникла необходимость в предъявлении определенных требований к ним: эквивалентность оригинальному препарату по фармацевтическим, фармакокинетическим и фармакотерапевтическим свойствам.
Воспроизведенные препараты должны быть изготовлены в одинаковой с оригиналом лекарственной форме и содержать совпадающие активные ингредиенты при одинаковом способе введения, быть идентичными по силе воздействия или концентрации активных веществ[3].
Биологическая (фармакокинетическая) эквивалентность подразумевает, что основные параметры воспроизведенного и оригинального препаратов равнозначны или отличаются не более чем на 15–20% по таким показателям, как степень и скорость всасывания лекарственного вещества, время достижения и уровень максимальной концентрации в крови, характер распределения в тканях и жидкостях организма, а также тип и скорость экскреции[4].
С целью регистрации препарата ПланиЖенс® ринг, согласно установленным правилам, было проведено исследование его биоэквивалентности[5],[6].
Первичной целью одноцентрового рандомизированного перекрестного исследования являлись оценка и сравнение биодоступности и биоэквивалентности оригинального препарата НоваРинг® и системы вагинальной терапевтической ПланиЖенс® ринг, содержащих этинилэстрадиол/этоногестрел (высвобождающих 0,015 мг / 0,12 мг в сутки). Вторичной точкой исследования являлась оценка удовлетворенности использованием ПланиЖенс® ринг и местной его переносимостью. Исходно в исследование было включено 40 здоровых женщин-добровольцев, которые были госпитализированы дважды: первый раз — для введения вагинального кольца, второй раз — для его удаления. Пять участниц досрочно прекратили участие в исследовании: 4 — по личным мотивам (не связанным с клиническими событиями), 1 — из соображений безопасности (по решению исследователя). Кроме того, из фармакокинетического и статистического анализа концентрации этинилэстрадиола были исключены данные 2 пациенток.
Действие комбинированных гормональных контрацептивов реализуется за счет подавления активности гонадотропинов. Высвобождаемый вагинальной системой этоногестрел подвергается быстрому всасыванию. Абсолютная биодоступность его приближается к 100%, т. е. выше, чем при пероральном введении. Этоногестрел, являясь первичным активным метаболитом дезогестрела, обеспечивает минимальное системное влияние гормонов на организм женщины. Высвобождаемый этинилэстрадиол также быстро всасывается. Абсолютная биодоступность его приближается к 56%, т. е. сравнима с таковой после перорального введения этинилэстрадиола. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм и этоногестрела, и этинилэстрадиола осуществляется микросомами печени посредством изофермента 3А4 цитохрома Р450.
Для оценки биоэквивалентности исследуемого препарата и препарата сравнения использовали линейные и логарифмические профили этинилэстрадиола и этоногестрела (рис. 1–4). На основании полученных данных экспериментальная лекарственная форма (система вагинальная терапевтическая ПланиЖенс® ринг с этинилэстрадиолом/этоногестрелом, высвобождающая 0,015 мг / 0,12 мг в сутки в течение 28 дней) была расценена как биоэквивалентная референтной лекарственной форме (НоваРинг® (этинилэстрадиол/этоногестрел) вагинальное кольцо, высвобождающее 0,015 мг / 0,12 мг в сутки в течение 28 дней («Органон Лтд.», Ирландия))6.
Также в рамках исследования был проведен анализ без-опасности — ни у одной из участниц, вошедших в данное исследование, не наблюдалось серьезных нежелательных явлений, случаев смерти не было. Наиболее частыми нежелательными явлениями были: нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез (ПланиЖенс® ринг — 31%, оригинальный препарат — 30%), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (31% против 25%), травмы, интоксикации и осложнения процедур (20% против 25%), а также нарушения со стороны нервной системы (23% против 20%).
На основании результатов данного исследования были сделаны следующие выводы в отношении безопасности:
введение ПланиЖенс® ринг и оригинального препарата здоровым участницам данного исследования было безопасно и хорошо переносилось;
вагинальное кольцо показало хорошую эффективность и благоприятный профиль переносимости. Большинство участниц признали, что чувствовали себя комфортно во время использования кольца и его ношение не оказывало неблагоприятного влияния на их повседневную жизнь. У большинства участниц после удаления кольца не наблюдалось признаков раздражения слизистой влагалища.
Проведенное клиническое исследование подтвердило, что воспроизведенный препарат ПланиЖенс® ринг биоэквивалентен оригинальному препарату НоваРинг®6.
Крайне важным для влагалищного кольца является показатель стабильности препарата при разных температурах и относительной влажности для определения условий хранения продукта. ПланиЖенс® ринг не требует особых условий хранения и может храниться в обычных условиях при температуре до 25 °С[7]. В то же время температура хранения оригинального препарата строго определена — от 2 до 8 °С[8], что может затруднять его использование в активной жизни современной женщины.
Таким образом, ввиду доказанной биоэквивалентности воспроизведенного препарата ПланиЖенс® ринг оригинальному (референтному) препарату НоваРинг®, результаты клинических исследований оригинального препарата можно экстраполировать на воспроизведенный препарат.
Большим преимуществом применения препарата является отсутствие необходимости участия медицинского персонала. Для женщины не составляет никаких трудностей самостоятельное введение, для чего ей необходимо выбрать удобное положение — стоя, сидя на корточках, лежа. Кольцо зажимается между пальцами и полностью вводится во влагалище достаточно глубоко. Для наступления контрацептивного эффекта не требуется какого-либо специального положения кольца во влагалище, поскольку оно само займет правильное положение7.
Ряд исследований показал, что минимальное содержание эстрогенов в кольце позволяет отнести комбинацию 2,7 мг этинилэстрадиола и 11,7 мг этоногестрела к микродозированным гормональным контрацептивам и использовать данный метод контрацепции длительное время. При этом эстрогенозависимые побочные эффекты (мигрени, масталгия, прибавка массы тела и др.) при использовании вагинального кольца менее выражены, чем на фоне приема КОК, что повышает приверженность женщин длительному использованию кольца. Отсутствие первичного пассажа гормонов через печень обеспечивает стабильную их концентрацию в крови и хороший контроль цикла. Пролонгированный режим контрацепции (смена кольца каждые 28 дней) усиливает лечебные эффекты внутривлагалищной системы и может быть предпочтительным методом контрацепции у женщин старшей возрастной группы в связи с высоким риском функциональных кист в результате физиологических особенностей угасания функции репродуктивной системы [10–12].
Таким образом, на сегодняшний день, имея огромный положительный опыт применения системы НоваРинг®, располагая доказательствами биоидентичности воспроизведенного препарата и оригинального препарата, современный препарат ПланиЖенс® ринг может стать достойным представителем средств контрацепции. Ѓ
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290
Нариманова Метанат Рафиговна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-0677-2952
Ильина Ирина Юрьевна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-8155-8775
Контактная информация: Нариманова Метанат Рафиговна, e-mail: safarovametanat@yandex.ru
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 20.12.2024.
Поступила после рецензирования 10.01.2025.
Принята в печать 30.01.2025.
ABOUT THE AUTHORS:
Yulia E. Dobrokhotova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7830-2290
Metanat R. Narimanova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics & Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0677-2952
Irina Yu. Ilyina — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8155-8775
Contact information: Metanat R. Narimanova, e-mail: safarovametanat@yandex.ru
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interest.
Received 20.12.2024.
Revised 10.01.2025.
Accepted 30.01.2025.
[1] Федеральная служба государственной статистики. Демография. Численность и состав населения. (Электронный ресурс.) URL: http://www.gks.ru/ (дата обращения: 15.01.2025).
[2] Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции. Адаптированный документ «Медицинские критерии приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ, 5 издание, 2015». М.; 2023. (Электронный ресурс.) URL: https://phlebounion.ru/files/uploads/News/files/2023%20Национальные%20критерии%20приемлемости%20конт… (дата обращения: 15.01.2025).
[3] Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ред. от 26.12.2024).
[4] Guidance on Therapeutic Equivalence Requirements Doc. No.: DD/HMDR/GDC/006 Version_2 2024.
[5] Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза».
[6] Отчет о проведении перекрестного сравнительного исследования биодоступности вагинального кольца, содержащего Этинилэстрадиол/Этоногестрел (высвобождающего 0,015 мг / 0,12 мг в день), носимого в течение 28 дней, с однократным применением, проводимое в две стадии на здоровых волонтерах женского пола (отчет предоставлен компанией АО «Фармасинтез»).
[7] Общая характеристика лекарственного препарата ПланиЖенс® ринг, 0,015 мг + 0,120 мг в сутки, система вагинальная терапевтическая. (Электронный ресурс.) URL: https://lk.regmed.ru (дата обращения: 10.02.2025).
[8] Общая характеристика лекарственного препарата НоваРинг®, 0,015 мг + 0,120 мг в сутки, кольца вагинальные. (Электронный ресурс.) URL: https://lk.regmed.ru (дата обращения: 10.02.2025).
