За разъяснениями по этому вопросу мы обратились к доктору биологических наук, профессору, профессору кафедры микробиологии имени В.С. Киктенко Медицинского института Российского университета дружбы народов имени Патриса Лумумбы Оксане Анатольевне Гизингер.
В последние годы отмечается тенденция к росту рецидивирующих форм вульвовагинального кандидоза (ВВК, «молочницы»): эффект от проведенного лечения сохраняется недолго, симптомы (творожистые или беловатые выделения из влагалища, зуд, жжение, боль во время полового акта и дизурия (расстройства мочеиспускания)) появляются снова и снова. По данным профессора Савичевой А. М. с соавторами [1] в 5-10% случаев ВВК имеет хроническое течение с периодическими (до 4 раз в год и более) обострениями. Чаще всего причина кандидоза — переизбыток условно-патогенных дрожжеподобных грибов. В 90% случаев возбудителем вульвовагинального кандидоза являются грибы рода Candida albicans, оставшиеся 10% это — non albicans виды [2]. Патогенетическая ситуация при кандидозе осложняется тем, что грибы рода Candida часто существуют в сообществе с вирусами папилломы человека и простого герпеса. Наличие кандидозного вульвовагинита препятствует процессу самоэлиминации (самоудалению) ВПЧ, в т.ч. ВПЧ 16 типа — одного из самых агрессивных типов вируса [3], и повышает частоту рецидивов герпесвирусных инфекций. Наличие грибов не только снижает антимикробный потенциал слизистых оболочек при вирусных инфекциях, но и повышает вирулентность условно-патогенных микроорганизмов, их колонизирующих [4]. В чем причина такой ситуации? Почему организм перестает контролировать количество грибов рода Candida? Ответить на эти вопросы поможет вирусолог.
Едины, а потому непобедимы?
Замечено, что наибольшую сложность для диагностики и лечения представляют смешанные вагиниты, частота которых достигает 35% и более [5]. Причиной вагинитов могут быть представители анаэробов: Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp, Atopobium vaginae, Mycoplasma, Bacteroides spp, Prevotella spp. Нитрозамины — канцерогенные соединения, выделяемые рядом анаэробных микроорганизмов способны повреждать ДНК клеток эпителия при наличии ВПЧ высокого онкогенного риска, они изменяют профиль цитокинов, снижая резистентность иммунной системы и клеток эпителия к вирусам. Врачи отмечают, что заболевания, вызванные одновременно бактериями, грибами, вирусами, хуже поддаются лечению, чаще приобретают форму хронического течения с постоянными рецидивами.
Установлено, что 80% хронических и рецидивирующих микробных инфекций в организме человека являются биопленочными [6]. Это значит, что в микробных сообществах (так называемых биопленках) каждый микроорганизм находится в сложных взаимоотношениях со всеми представителями микробного сообщества, изменяя свои патогенные свойства, часто усиливая свою вирулентность. По данным исследований, у женщин с высоким разнообразием микробного сообщества влагалища и нарушениями биоценоза чаще выявляются вирус простого герпеса (ВПГ), вирус папилломы человека (ВПЧ), способные нарушать локальный и системный иммунный ответ и поддерживать персистенцию (выживание) патогенных микроорганизмов в половых путях [3,4]. Взаимодействие бактерий, вирусов и грибов в биопленке защищает патогены от внешних факторов, например от действия антибиотиков и антимикотиков, что, либо усложняет лечение, либо делает его менее эффективным [7]. На сегодняшний день минимален список препаратов, специфичных для лечения инфекций, вызываемых сообществом смешанных видов, что ограничивает возможности применения методов этиотропной терапии.
Вирусы как «серые кардиналы» микробного сообщества
При разработке стратегии лечения инфекционно-воспалительных заболеваний нельзя не учитывать данные о влиянии вирусов на течение бактериальных и грибковых инфекций [8]. Вирусные агенты, выявляемые при прицельном поиске патогена в половых путях женщин (вирус простого герпеса (ВПГ), вирус папилломы человека (ВПЧ)), часто инициируют возникновение заболевания в скрытой форме, без выраженной симптоматики. Такое субклиническое течение способствует распространению вирусов в популяции (например, более 45% женщин с положительным результатом молекулярно-генетического теста на ВПГ-1 и / или ВПГ-2 не знают о своем статусе). Ответ адаптивного иммунитета в виде продукции антител тоже не всегда состоятелен, поскольку антитела к вирусу простого герпеса (IgG) находят в среднем почти у 70% населения в целом, почти у 100% у пожилых людей в возрасте 65+ лет [8]. То есть, очень высока вероятность выявления того или иного вируса у каждой пациентки в тот или иной период ее жизни. Почему наличие и персистенция важны для каждого из нас?
Вирусные инфекции, несмотря на частое отсутствие симптоматики, ведут «активную подрывную деятельность» в организме человека. В частности, во влагалище женщины вирусы (конкретно — ВПГ-2) способны изменять состояние иммунной системы слизистых оболочек таким образом, чтобы лактобациллы, которые являются представителями нормальной флоры и выполняют защитные функции, размножались хуже, а патогенные микроорганизмы, наоборот, активно заселяли слизистые оболочки репродуктивной системы.
Существует и другая, не менее значимая проблема, связанная с колонизацией вирусами макроорганизма. Известно, что при наличии вируса на слизистых оболочках, заражение другими инфекциями происходит легче, а выздоровление и лечение становятся более затруднительными и длительными по времени. Так, ВПГ принимает участие в адгезии дрожжеподобных грибов и факультативных анаэробов. Более того, вирусный антиген может инициировать изменение состава бактериальной биопленки на поверхности слизистых оболочек и «берет контроль» над членами этого микробиома [9], не позволяя иммунной системе человека влиять на элиминацию патогенных и снижение количества условно-патогенных микроорганизмов. Простыми словами, вирусы, «объединяясь с другими патогенными и условно-патогенными микроорганизмами», способны усиливать свои и их свойства, приобретая устойчивость к применяемым препаратам и методам лечения. Доказательства роли вирусов в развитии кандидозной инфекции представлено исследователями во всем мире. Микробиологические и вирусологические исследования показывают интересные типы «взаимоотношений» грибов рода Candida и вирусов герпеса первого типа, при котором вирус «позволяет создать более безопасную среду» для инвазии гриба в клетки макроорганизма, т. е. человека [10]. При одновременном представительстве в биопленке ВПГ и грибов рода Candida, последние становится практически неуязвимыми для методов этиотропной терапии, физиотерапевтических подходов: лазеротерапии, ультразвуковой кавитации и т. д. [11]. Каким видят решение вопроса терапии вирусно-грибковых инфекций специалисты? Интерес для врачей представляют схемы, где в которых принимаются во внимание патогенетические механизмы развития патологии с учетом влияния вирусов на иммунитет слизистых оболочек или мукозальный иммунитет.
Как вирусы и грибы рода Candida преодолевают локальные противоинфекционные барьеры? Возможности факторов мукозального иммунитета
При отсутствии изменений, повреждений, агрессии патогенов бактериальной, грибковой и вирусной природы слизистые оболочки имеют надежные противоинфекционные барьеры. Целостность барьеров обеспечивается благодаря совокупности физических и химических факторов. Эпителиальные клетки способны передавать химические сигналы иммунным клеткам об инфекционной агрессии, путем выработки цитокинов и антимикробных пептидов (АМП) — специальных белков, которые обладают специальным механизмом запуска цепочки реакций для уничтожения инфицированных клеток.
Если инфекционный агент проникает в более глубокие слои слизистой оболочки, запускается каскад воспалительных реакций путем повышенной выработки провоспалительных цитокинов. В чем суть такого процесса? В месте внедрения патогена расширяются сосуды, повышается температура, усиливается кровоснабжение и обменные процессы, увеличивается концентрация биологически активных веществ, секреторных антител (sIgA). Благодаря этим защитным механизмам врожденного и адаптивного иммунитета (осуществляемых с помощью цитокинов) происходит уничтожение микроорганизмов, исчезает опасность генерализации инфекции. Решающее значение в предотвращении микробной инвазии (проникновении) имеет баланс между составом вагинального микробиома, эпителием и локальным иммунитетом слизистых оболочек человека, и только адекватное функционирование каждого из трех компонентов слизистого барьера может обеспечить надежную защиту от инфекций [3]. Известно, что вирусы приводят к нарушению иммунного ответа слизистых оболочек. Происходит этот процесс несколькими путями. Во-первых, они негативно влияют на микробиоту (сообщество нормальных для организма микроорганизмов) слизистых оболочек, являющуюся одним из звеньев мукозального иммунитета. Во-вторых, вирусы, уклоняясь от защитных механизмов слизистой оболочки, нарушают систему «иммунологического надзора» — смещают цитокиновый баланс в сторону выработки большего количества провоспалительных и воспалительных цитокинов, которые поддерживают «тлеющую» воспалительную реакцию. В-третьих, избыточная продукция провоспалительных цитокинов играет самостоятельную роль в хронизации заболевания, усиливая локальное и системное воспаление и выраженность симптомов инфекции [2].
Длительное течение воспаления без стадии восстановления приводит к нарушению целостности слизистых оболочек, что, в свою очередь, снижает защитные возможности. Действуя таким агрессивным способом, вирусы истощают нашу иммунную систему. Показано, что ВПГ способствует развитию вторичных иммунодефицитных состояний (т.е. ослаблению иммунных реакций при том, что изначально эти реакции были адекватные) с избирательным поражением иммунных клеток, формированием дефектов в системе цитокинов. Например, зарегистрировано нарушение баланса интерлейкина 12 и интерферонов первого типа, ответственных за противовирусную защиту организма [12].
Задача — восстановить иммунный баланс. Цитокинотерапия
С сожалением приходится констатировать, что на сегодняшний день не существует медикаментозных средств, способных уничтожить герпесвирусы, попавшие в организм человека, они остаются там навсегда. Активность герпесвирусов зависит от состояния иммунной системы: чем она слабее, тем активнее вирусы. Таким образом, нормализация работы иммунной системы, восстановление ее функций, нарушенных патогенами, одно из направлений терапии инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных патогенами вирусной, бактериальной или грибковой природы. Использование иммуномодулирующей терапии значительно увеличивает возможности оказания полноценной медицинской помощи пациенткам с сочетанными инфекциями и профилактики рецидивов [13]. Одним из перспективных иммуномодуляторов является Суперлимф®, разработанный в РФ, на кафедре иммунологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, д.м.н. профессором Ковальчуком Л.В. и д.м.н. профессором Ганковской Л.В. Действие препарата обусловлено его природным составом, включающим противомикробные пептиды и цитокины – универсальные стимуляторы иммунной системы. Согласно инструкции [14], Суперлимф® обладает противовирусным, противомикробным и противогрибковым эффектами. Иммуномодулирующее действие Суперлимфа обусловлено как угнетением провоспалительных факторов (интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли (ФНО) и т.д.), так и активацией функциональной активности клеток фагоцитарного ряда, увеличением активности естественных киллеров [2]. Препарат эффективно используется в комплексной терапии вирусных и бактериальных инфекций различного происхождения и локализации, включая воспалительные заболевания урогенитального тракта. В очаге воспаления Суперлимф® модулирует цитокиновый баланс, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов. Его применение для лечения пациентов с частыми или длительно текущими, рецидивирующими инфекциями смешанной этиологии представляется целесообразным [3]. Эффективность данного препарата была продемонстрирована в клинических исследованиях, в которых отмечены положительные клинико- иммунологические изменения при лечении вагинальных инфекций.
Применение у беременных. Анализируем результаты клинических исследований
В открытом рандомизированном проспективном сравнительном исследовании [3] участвовали 84 небеременные женщины в возрасте от 18 до 45 лет с диагнозом «смешанный вагинит». Более чем у 50% женщин был диагностирован вульвовагинальный кандидоз, почти у половины пациенток вагинит существовал на фоне вирусной инфекции. В ходе лечения женщинам назначалась местная терапия комбинированными противомикробными препаратами, в состав которых входят антибиотики широкого спектра действия и антимикотики (противогрибковые препараты). Пациенткам I группы (28 человек) был назначен препарат Суперлимф® 25 ЕД в виде суппозиториев, ректально ежедневно один раз в сутки в течение 10 дней. Пациентки II группы (28 человек) получали Суперлимф® 25 МЕ вагинально один раз в сутки. Пациентки III группы (28 человек) продолжили применение противомикробного средства без дополнительной терапии (без добавления к лечению препарата Суперлимф®). Главным итогом терапии с использованием комплекса природных противомикробных пептидов и цитокинов стало достоверное уменьшение частоты эпизодов вагинита в течение года наблюдения за пациентками. В исследовании был продемонстрирован более выраженный микробиологический (отсутствие возбудителей по результатам анализов) и клинический (уменьшение и исчезновение симптомов) эффекты при использовании препарата Суперлимф® в комплексной терапии инфекций мочеполового тракта по сравнению со стандартной антимикробной терапией [3]. Суперлимф® может применяться как ректально, так и вагинально; влагалищная доставка потенциально более эффективна при вульвовагинитах [3], поскольку компоненты комплекса Суперлимф® обладают не только действием, модулирующим иммунный воспалительный ответ, но и прямым антимикробным действием, а также противовирусным действием [14].
По данным О.В. Ильиной (2010г.), наблюдавшей 167 пациенток с различными формами ВВК на фоне хронических воспалительных заболеваний органов малого таза, применение комплексной терапии с включением локальной (местной) иммунотерапии препаратом Суперлимф® позволило снизить в 1,4-2 раза частоту рецидивов кандидозного вульвовагинита [15].
Наблюдение 90 пациенток репродуктивного возраста с диагнозом «рецидивирующий ВВК» с 4 и более обострениями в течение года показало, что добавление препарата Суперлимф® к стандартной терапии системными антимикомиками во время обострения заболевания позволяет снизить число рецидивов более чем в 2 раза у женщин в течение 6 мес. от начала лечения по сравнению с пациентками, которые еженедельно принимали только препарат флуконазол в течение полугода. В этом же исследовании был показан еще один интересный и важный эффект препарата Суперлимф® в виде нормализации микробиоты влагалища [16].
В исследовании профессора Тютюнника В.Л. с участием 40 беременных (срок от 13 до 34 недель) с лабораторно и клинически подтвержденным диагнозом ВВК, было показано, что комплексная терапия (противогрибковый препарат (Пимафуцин) + иммуномодулирующий препарат Суперлимф® + пробиотик Ацилакт ДУО) привела к восстановлению нормального состава микробиоты влагалища, способствовала сокращению числа обострений в 2 раза, улучшила исходы беременности для матери и новорожденного. В ходе исследований не было выявлено побочных эффектов или нежелательных явлений в результате приема препарата Суперлимф®.что характеризует его как эффективное и безопасное иммуномодулирующее средство [2].
Заключение
Хронический воспалительный процесс при кандидозном вульвовагините связан не только и не столько со свойствами грибковых патогенов, сколько с уязвимостью слизистой оболочки влагалища перед патогенами и нарушением ее местных иммуных реакций. При ВВК из-за длительно текущего воспалительного процесса система локальной антимикробной защиты теряет способность противостоять инфекции. Воспалительный процесс активно поддерживается вирусами, которые нарушают качественный и количественный состав микробного сообщества слизистых оболочек репродуктивной системы, снижают адаптационный потенциал местного иммунитета. Кроме того, вирусы активно взаимодействуют с микроорганизмами грибковой природы, усиливая их адгезивность и инвазивность, снижая чувствительность к терапии антимикотиками.
При лечении грибковой инфекции органов женской половой системы необходим комплексный подход: борьба непосредственно с грибами, борьба с вирусами, восстановление иммунного потенциала слизистых оболочек. Без этого последнего этапа терапии эффект лечения ВВК не будет стойким. Применение комплекса цитокинов и противомикробных пептидов – препарата Суперлимф®, — помогает решать эти задачи, поскольку он обладает противогрибковым и противовирусным действием, способствует восстановлению микробиоты влагалища, нормализует цитокиновый баланс, восстанавливает активность защитных реакций на поверхности слизистых оболочек. Применение иммуномодулирующего средства Суперлимф® -важный компонент терапии рецидивирующих вагинально-цервикальных инфекций, возникающих в результате дисбаланса локальных защитных механизмов слизистого барьера на фоне хронических вирусных заболеваний [3].
