|
|
Микробиом влагалища состоит преимущественно из различных видов Lactobacillus (90–95% от общего количества бактерий), наиболее распространенными из которых являются L. crispatus, L. iners, L. jensenii и L. gasseri [1]. Они продуцируют различные метаболиты, такие как молочная кислота, бактериоцины и перекись водорода (H2O2), что обусловливает pH влагалища ≤4,5 (диапазон 3,8–4,4) и создает неблагоприятную среду для роста факультативно-патогенных микроорганизмов [2].
Бактериальный вагиноз (БВ) является наиболее частой причиной обращения пациенток с жалобами на выделения из половых путей во всем мире, а его распространенность колеблется от 23 до 29% в различных регионах мира [3]. БВ характеризуется снижением содержания в микробиоте влагалища видов Lactobacillus (преимущественно L. crispatus) и повышением уровня факультативных (Gardnerella vaginalis) и строгих анаэробных бактерий (т. е. Prevotella spp., Atopobium vaginae, Sneathia spp. и т. д.), которые образуют биопленку на эпителии влагалища [4]. В настоящее время точная этиология БВ неизвестна, хотя опубликовано несколько предположений, сосредоточенных вокруг ключевых бактерий, ассоциированных с БВ (БАБВ), включая G. vaginalis, P. bivia, A. vaginae и Megasphaera spp. [5, 6]. К факторам риска, которые способствуют нарушению микробиоты, относятся гормональные изменения в организме женщины, применение лекарств (например, антибиотиков, иммунодепрессантов), спринцевание, количество и частота сексуальных контактов, курение, инфицирование вирусом иммунодефицита человека, этническая принадлежность [7]. Эпидемиологические данные убедительно свидетельствуют о том, что БВ относится к инфекциям, передающимся половым путем. К сожалению, исследования по лечению партнеров-мужчин пока не показали снижения частоты рецидивов БВ среди женщин [8, 9]. БВ оказывает влияние на развитие различных акушерских осложнений и гинекологических заболеваний, таких как преждевременные роды, самопроизвольный выкидыш, бесплодие, воспалительные заболевания органов малого таза [10].
Рекомендуемое лечение БВ в основном включает антибиотики, а именно метронидазол и клиндамицин, которые можно назначать перорально или интравагинально. Через 4 нед. после проведенного лечения положительный эффект наблюдается у 80–90% пациенток [11]. Еще одним вариантом лечения является местное применение деквалиния хлорида [12].
Однако высокая частота рецидивов, достигающая 69% через 12 мес. после лечения, является чрезвычайно актуальной проблемой в практике акушера-гинеколога [13]. Наличие во влагалище биопленки, ассоциированной с БВ, вероятно, способствует рефрактерному и рецидивирующему течению после лечения за счет снижения проникновения противомикробных препаратов, а также определенных свойств бактерий [14].
P. Nagaraja et al. [15] исследовали in vitro чувствительность 50 штаммов G. vaginalis к антибиотикам метронидазолу и клиндамицину и показали, что 68% из выбранных штаммов G. vaginalisустойчивы к метронидазолу, а 76% — чувствительны к клиндамицину. Среди 17 штаммов G. vaginalis, выделенных у женщин с рецидивирующим БВ, 58,8% были резистентны к метронидазолу и 100% — чувствительны к клиндамицину. Аналогичным образом T. Li et al. [16] оценили антимикробную чувствительность к метронидазолу и клиндамицину 10 клинических изолятов G. vaginalis и показали, что клиндамицин может быть эффективнее метронидазола in vitro для эрадикации G. vaginalis. В исследовании M.A. Petrina et al. [17] была проведена оценка чувствительности БАБВ и 108 лактобактерий к метронидазолу, тинидазолу, секнидазолу и клиндамицину и выявлено, что секнидазол обладает большей активностью in vitro против ряда БАБВ по сравнению с другими 5-нитроимидазолами, не влияя при этом на уровень лактобактерий.
R.M. Bannatyne et al. [18] изучили чувствительность G. vaginalis у 80 пациенток с первичным и рецидивирующим течением БВ до и после лечения метронидазолом и выявили, что большинство изолятов до лечения были чувствительны к метронидазолу, однако с каждым последующим эпизодом количество восприимчивых изолятов снижалось: после первого (76–82%), второго (53–82%), третьего (36%) и четвертого (0%) эпизодов лечения.
R.H. Beigi et al. [19] провели исследование с участием 95 пациенток с БВ (47 из которых применяли метронидазол интравагинально в течение 5 дней, а 48 — клиндамицин интравагинально в течение 3 дней) и показали, что менее 1% предварительно были устойчивы к лечению метронидазолом, тогда как у 17% наблюдалась устойчивость к клиндамицину. После лечения не было выявлено повышения резистентности к метронидазолу, однако у 53% пациенток была выявлена резистентность к клиндамицину.
Совсем недавно D.G. Bostwick et al. [20] провели исследование с участием 326 женщин с БВ и без БВ методом секвенирования следующего поколения (next-generation sequencing, NGS) и обнаружили более чем в 4 раза более высокую частоту генов, ответственных за антимикробную устойчивость в отношении макролидов (58,2% против 12,3% соответственно), линкозамидов (58,9% против 12,3%) и тетрациклинов (35,6% против 8,0%) (p<0,001). В этом исследовании ген, ответственный за устойчивость к клиндамицину, был наиболее распространенным и присутствовал в образцах обеих групп, хотя его распространенность в образцах, взятых у женщин с БВ, была намного выше (61,8%).
Несмотря на все противоречивые данные, описанные выше, появляется все больше доказательств антимикробной устойчивости БАБВ, что отвечает на вопрос о причине высокой частоты рецидивов после лечения. Ранее Центром по контролю и профилактике заболеваний была предложена поддерживающая схема терапии БВ в виде применения геля метронидазола интравагинально (0,75%) 2 раза в неделю в течение 3–6 мес., направленная на предотвращение рецидива БВ, однако дальнейшая практика применения этого препарата не показала успешных результатов [21, 22].
Так как течение при рефрактерном и рецидивирующем БВ протекает по-разному, то и терапия должна отличаться. Рефрактерный БВ встречается значительно реже, чем рецидивирующий, и в большинстве случаев указывает на устойчивость к антибиотикам, а не на рецидивирующее течение. В настоящее время не рекомендуется исследовать отделяемое влагалища на чувствительность к антибиотикам с целью выбора более эффективной схемы лечения антибиотиками, учитывая, что нет клинических рекомендаций, где обозначен выбор режима лечения для пациенток с сохраняющимися симптомами [22]. Часто рефрактерное течение более характерно при несоблюдении режима лечения или использовании однократной терапии препаратами 5-нитроимидазола. Обычно следует рекомендовать изменить либо способ терапии (пероральный на интравагинальный), либо класс терапевтического препарата (т. е. перейти с 5-нитроимидазола на клиндамицин или наоборот) [23].
Противомикробная активность метронидазола и клиндамицина хотя и во многом схожа, но не идентична. Некоторые штаммы БАБВ более чувствительны к клиндамицину, включая виды Mobiluncus,G. vaginalis и A. vaginae [17, 23].
Хотя некоторые исследования in vitro указывают на незначительные преимущества тинидазола или секнидазола по сравнению с метронидазолом, но не получено клинических данных о том, что женщины, невосприимчивые к метронидазолу, могут отвечать на другие 5-нитроимидазолы, особенно когда последние назначаются по более коротким схемам. Не было показано, что увеличение продолжительности антимикробной терапии с 7 до 14 дней приводит к более высоким показателям излечения [24].
J.D. Sobel et al. [25] показали эффективность применения более высоких доз метронидазола интравагинально при резистентности к метронидазолу в пероральной форме.
Если монотерапия всеми доступными одобренными препаратами неэффективна, может быть рекомендовано использование комбинированной терапии с одновременным добавлением к антибиотику, например, борной кислоты, но опять же существует мало доказательств, подтверждающих это [26].
Несмотря на высокую распространенность БВ, научные исследования, касающиеся как рефрактерного, так и рецидивирующего течения, немногочисленны. Тем не менее нет сомнений в том, что вопреки первоначальным исследованиям устойчивость к антимикробным препаратам существует среди БАБВ. Кроме того, накапливаются данные о том, что существует резистентность к обоим классам препаратов при лечении пациенток с БВ (т. е. и 5-нитроимидазолам, и клиндамицину) [10].
В отсутствие новых препаратов для лечения рефрактерного и рецидивирующего БВ представляется необходимым разработать стратегии альтернативных схем лечения. Например, было показано, что пробиотические продукты, содержащие штаммы лактобацилл для реколонизации слизистой оболочки влагалища, являются безопасной альтернативой и удобным для пациенток вариантом лечения [13].
Однако на данный момент применение пробиотиков остается спорным в отношении долгосрочного снижения частоты рецидивов БВ и не одобрено в некоторых рекомендациях [22, 27].
В нескольких исследованиях изучалась эффективность применения свечей, содержащих лактобактерии, интравагинально после завершения первого этапа терапии БВ [7, 28]. От 24 до 190 пациенток после окончания лечения антибиотиками применяли капсулы или суппозитории, содержащие L. crispatus, L. gasseri, L. fermentum, L. casei и/или L. rhamnosus, на протяжении от 7 до 180 дней [29–31]. В большинстве случаев было показано, что лечение лактобактериями эффективно. Однако в одном исследовании различие в эффективности лечения при применении пробиотиков и без них было статистически незначимым [32]. Таким образом, эти результаты не позволяют сделать однозначный вывод о том, может ли лечение лактобактериями после антибиотиков предотвратить персистенцию БВ.
Вместе с тем применение пробиотика лактина V (L. crispatus CTV-05) показало себя многообещающим относительно профилактики рецидивирующего БВ [33].
Возможно также применять препараты лактобактерий и эстриола, которые стимулируют пролиферацию и созревание эпителия влагалища, а следовательно, влияют на выработку гликогена, являющегося источником питания для лактобактерий [7].
Что касается лекарственной формы и пути введения, то суппозитории депонируют штаммы Lactobacillus непосредственно на слизистой оболочке влагалища, тогда как пероральные формы пробиотиков действуют через желудочно-кишечный тракт, повышая количество штаммов в толстой кишке. Пероральное применение может способствовать реколонизации влагалища из-за непосредственной близости прямой кишки и влагалища [7]. В нескольких исследованиях изучалась эффективность применения капсул, содержащих лиофилизированные L. acidophilus и 0,03 мг эстриола, в сравнении с вагинальными суппозиториями, содержащими 500 мг метронидазола, в течение 4 мес. Авторы показали, что применение комбинации эстриола и лактобацилл так же эффективно, как и лечение антибиотиками [34]. J. Schwebke et al. [35] показали эффективность и безопасность применения 1% геля астодримера натрия, применяемого через день в течение 16 нед. для предотвращения рецидива БВ. В 2022 г. были получены положительные результаты его применения, при котором клиническое излечение наблюдалось у 50–57% пациенток с БВ, получавших астодример натрия в форме геля, по сравнению с 17–21% получавших плацебо (p<0,001). Рецидив БВ наблюдали у 44% пациенток, получавших астодример натрия, по сравнению с 54% пациенток группы плацебо (p=0,015). При этом единственной нежелательной реакцией применения геля являлся вульвовагинальный кандидоз [36].
При применении фагов, специфичных к G. vaginalis, продемонстрирована высокая эффективность лечения, влияния на уровень лактобактерий при этом отмечено не было. Было показано, что это лечение является отличной альтернативой антибиотикам, особенно в случаях устойчивости к традиционным методам лечения [37]. C. Landlinger et al. [38] показали высокую селективность и эффективность фагов в снижении G. vaginalis, что делает фаги перспективной терапией для лечения БВ, особенно у пациенток с частыми рецидивами.
Новым направлением в гинекологии стала трансплантация микробиоты влагалища (ТМВ), что также может рассматриваться при других состояниях, связанных с нарушением ее состава. Однако есть определенные сложности с индивидуальным подбором доноров, изготовлением биоматериала и проведением процедуры [39]. Также показана эффективность применения ТМВ у пациенток с многолетним рецидивирующим течением БВ, устойчивым к лечению антибиотиками и пробиотиками. В дальнейшем у пациенток наблюдались полное восстановление микрофлоры и отсутствие рецидивов в течение 6 мес. [40].
И все же современные исследования показывают, что применение пробиотиков имеет ряд ограничений, таких как низкая приживаемость (введение экзогенных бактерий не всегда приводит к их долговременному заселению, и лишь ничтожно малая часть вводимых лактобактерий способна закрепиться во влагалищной среде, поскольку локальная экосистема адаптирована к собственному составу микроорганизмов [41]); конкуренция с эндогенными микроорганизмами (чужеродные лактобактерии сталкиваются с конкуренцией со стороны резидентной микробиоты, при этом собственные лактобациллы, даже если их численность снижена, имеют намного больше шансов на выживание и восстановление, чем поступающие извне [42]); кратковременный эффект (прием пробиотиков с готовыми культурами бактерий часто дает временное улучшение, однако без создания условий для роста собственной микробиоты, т. е. в ряде случаев эффект может быть нестабильным [43]).
В исследованиях выявлено, что эффективность восстановления нормофлоры выше, если создаются условия для роста собственных лактобактерий, а не вводятся чужеродные. Весьма перспективным и эффективным методом терапии является использование комбинаций с молочной кислотой, при применении которой происходит снижение рН влагалища, что способствует реколонизации лактобактериями и подавляет рост патогенных микроорганизмов. Таким образом, вместо временного введения чужеродных микроорганизмов, на наш взгляд, более перспективно восстанавливать собственную микробиоту, что обеспечивает устойчивый эффект и снижает риск возвращения симптомов.
Недавно проведенное исследование по изучению эффективности двухэтапных схем с препаратами лактобактерий и молочной кислоты в сочетании с гликогеном показало эффективность обеих применяемых схем лечения в течение 4 нед. Более того, выявлено, что при оценке видового состава лактобактерий в группе применявших молочную кислоту с гликогеном в качестве второго этапа терапии БВ у 53% пациенток зарегистрировано снижение количества G. vaginalis и L. iners, которые часто регистрируются при рецидивирующем БВ, но главное — выявлено увеличение L. crispatus, повышенное содержание которых ассоциировано со здоровым микробиомом [44]. Было установлено, что это может быть эффективным средством для восстановления нормального микробиоценоза влагалища. В настоящее время существует мнение, что применение молочной кислоты может служить реальной альтернативой антибиотикам [45] и пробиотикам, так как терапия не «подсаживает» чужие лактобактерии, а помогает растить собственную микробиоту, позволяет быстрее восстановить pH влагалища после антибактериальных средств и эффективно работает как профилактика рецидивов БВ. Таким образом, сегодня существует реальная возможность применения инновационного подхода — восстановления собственной микробиоты с помощью комплекса молочной кислоты с гликогеном в качестве основного фактора, регулирующего естественный состав микробиоты влагалища.
Таким образом, из-за чрезвычайно разнообразных дизайнов исследований и, следовательно, различных результатов трудно сделать однозначный вывод относительно того, являются ли вышеупомянутые альтернативы истинными конкурентами лечения БВ антибиотиками и обеспечивают ли они более долгосрочные результаты. Однако, хотя еще недостаточно доказательств того, что эти альтернативы могут быть частью официальных рекомендаций по лечению, они могут принести значительную пользу некоторым пациенткам, кроме того, ни в одном из исследований, включенных в этот обзор, не сообщалось о выраженных нежелательных реакциях. Это делает альтернативные схемы привлекательным вариантом для пациенток с БВ, и в будущем их следует рассмотреть в клинической практике. Важно проведение более длительного и расширенного исследования, результаты которого должны помочь в выработке тактики ведения больных БВ, устойчивом восстановлении микробиоценоза влагалища и решении проблемы рецидивирующего БВ.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Казанцева Валерия Дмитриевна — ассистент кафедры акушерства и гинекологии Института хирургии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-4011-3195
Озолиня Людмила Анатольевна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии Института хирургии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-2353-123Х
Савченко Татьяна Николаевна — д.м.н., профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии Института хирургии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-7244-4944
Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии Института хирургии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290
Контактная информация: Казанцева Валерия Дмитриевна, e-mail: shapee08@mail.ru
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 14.02.2025.
Поступила после рецензирования 18.02.2025.
Принята в печать 24.02.2025.
ABOUT THE AUTHORS:
Valeria D. Kazantseva — Assistant Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology at the Institute of Surgery, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4011-3195
Lyudmila A. Ozolinya — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology at the Institute of Surgery, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2353-123Х
Tatyana N. Savchenko — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology at the Institute of Surgery, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7244-4944
Yulia E. Dobrokhotova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology at the Institute of Surgery, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7830-2290
Contact information: Valeria D. Kazantseva, e-mail: shapee08@mail.ru
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interest.
Received 14.02.2025.
Revised 18.02.2025.
Accepted 24.02.2025.
