Введение
Химиотерапевтические препараты группы таксанов (паклитаксел, доцетаксел) представляют собой наиболее часто используемые ингибиторы микротрубочек и применяются у пациенток со злокачественными новообразованиями (ЗНО) молочной железы. Общая частота развития доцетаксел-индуцированной полинейропатии (ДИПН) достигает 11–64%, а в 3–14% случаев ДИПН протекает в тяжелой форме [1].
Обычно химиоиндуцированные полинейропатии (ХИПН) клинически манифестируют сенсорными симптомами, такими как парестезии, дизестезии (ощущение онемения, покалывания, нарушение тактильных ощущений) или повышенной чувствительностью к холоду. Простое прикосновение может вызывать чувство боли (аллодиния), а ощущения, которые в норме были болезненными, воспринимаются мучительными (гиперпатия). Часто развивается нейропатическая боль, которая носит жгучий, «выкручивающий» характер [2]. Она возникает вследствие прямого поражения соматосенсорной системы, к которому приводит повреждение периферической и центральной нервной системы. Причинами повреждения периферической нервной системы (ПНС) могут быть метаболические нарушения, травмы, интоксикации, инфекции, механическое сдавление, авитаминозы. С болевыми полинейропатиями сталкиваются не только неврологи. Не менее 1/3 пациентов онкологического профиля страдают нейропатической болью вследствие воздействия опухоли на различные структуры нервной ситемы, повреждения нервов при обширных хирургических вмешательствах, лучевой терапии или химиотерапии [3].
Механизм развития ХИПН комплексный. Среди структур ПНС к действию химиотерапевтических препаратов наиболее восприимчив дорсальный ганглий. Он менее всего защищен гематоневральным барьером, имеет особое строение фенестрированных капилляров, обеспечивающее лучшее проникновение лекарственных средств в межклеточное пространство чувствительных нейронов. Тропность таксанов к тубулину микротрубочек приводит к образованию массивов последних в аксонах и нейронах. Как следствие, нарушаются формирование митотического веретена, способность клетки делиться, а также аксональный транспорт. Повышенная проницаемость мембраны для ионов способствует спонтанной клеточной деполяризации. Происходит отток кальция из митохондрий и эндоплазматического ретикулума, что приводит к клеточному апоптозу [4].
Применение доцетаксела иногда вызывает развитие острого болевого синдрома, характеризующегося мышечно-суставными болями, который манифестирует через 24–48 ч после введения препарата, продолжается в течение 5–7 дней и может способствовать отмене противоопухолевой химиотерапии [5].
Нарушения двигательных функций обычно выражены в меньшей степени и могут проявляться в виде легкой слабости в нижних конечностях. Рефлексы могут быть снижены или отсутствовать. У некоторых пациентов нарушается глубокая чувствительность, что приводит к неустойчивости и падениям.
Диагностические особенности клинической картины ХИПН, которые могут помочь ее своевременно диагностировать:
распространение нарушения чувствительности по типу «носков» и «перчаток» — симметричное дистальное поражение, ассоциированное с длиной нервного волокна;
развитие преимущественно сенсорных нарушений (наиболее характерна боль);
манифестация после начала химиотерапии (темп развития может варьировать);
клиническая картина коррелирует с дозой введенного препарата.
Симптомы ДИПН могут появиться непосредственно после введения доцетаксела, однако чаще полинейропатия развивается после 2–4 циклов химиотерапии. Характерно ослабление симптомов в межкурсовом интервале, с постепенным прогрессированием в последующих циклах. Максимальные болевые ощущения в суставах и мышцах развиваются к 4–5-му дню цикла химиотерапии, средняя выраженность боли как в суставах, так и в мышцах составляет 4 балла по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) в течение последующих 21 суток [6].
Накоплены противоречивые данные о продолжительности персистирования симптомов. У большинства пациентов симптомы периферической нейропатии проходят в течение нескольких недель после прекращения введения доцетаксела [7]. В то же время есть данные, что у половины пациентов симптомы сохраняются в течение года [8].
Клиническое наблюдение
Пациентка А., 48 лет, поступила на лечение в стационар г. Перми 16.11.2023 с жалобами на онемение, слабость, неловкость в дистальных отделах верхних и нижних конечностей; боли в области правой ягодицы, бедра; боли по задней боковой поверхности правого бедра до 6–7 баллов по ВАШ, слабость в правой ноге, неуверенность при ходьбе, быструю утомляемость.
Пациентка находилась на стационарном лечении в отделении медицинской реабилитации пациентов с соматическими заболеваниями с 16 по 28 ноября 2023 г. Получала обезболивающую терапию препаратом тапентадол 50 мг на ночь ситуационно, постоянной обезболивающей, нейротропной терапии не получала.
Анамнез заболевания
Впервые жалобы на боль в нижних конечностях в вечернее время интенсивностью до 3 баллов по ВАШ появились во время 4-го из 6 курсов химиотерапии по схеме DCH (доцетаксел 75 мг/м2 + карбоплатин AUC-6 + трастузумаб 6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед.). На фоне применения трамадола в дозе 100 мг внутримышечно достигнуто обезболивание (0 баллов по ВАШ). Консультирована неврологом, установлен диагноз: токсическая полинейропатия нижних конечностей. Химиоиндуцированная полинейропатия нижних конечностей, NCI-CTCAE 2 (The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE[1]). Рекомендовано продолжить применение обез-боливающих препаратов, начать нейротропную терапию (тиоктовая кислота 600 мг утром 3 мес., ипидакрин 20 мг 3 р/день 1 мес.). На фоне продолжения химиотерапевтического лечения, несмотря на проводимую нейротропную терапию, жалобы усиливались. Спустя 2 мес. после окончания противоопухолевого лечения на приеме у врача-онколога 06.07.2023 пациентка предъявляла жалобы на боли в нижних конечностях до 5 баллов по ВАШ; онемение кистей, стоп, тремор рук, слабость в ногах, боли в правом локтевом суставе при разгибании. На фоне приема трамадола внутрь в дозе 50 мг/сут боль уменьшилась до 3 баллов по ВАШ. На прием пациентка пришла с опорой на трость. С пациенткой проведена разъяснительная беседа о необходимости систематического приема назначенных препаратов (ранее пациентка самостоятельно редуцировала дозы трамадола из боязни развития «привыкания»). Назначено лечение: тапентадол 50 мг 2 р/день, тиоктовая кислота 600 мг утром, ипидакрин 20 мг 2 р/день. Рекомендована плановая госпитализация для проведения реабилитации в условиях круглосуточного стационара. Госпитализирована 16.11.2023 в отделение медицинской реабилитации. Основной диа-гноз: полинейропатия верхних и нижних конечностей на фоне химиотерапии. Сопутствующий диагноз: ЗНО правой молочной железы cT2N0M0 IIА ст./ypT1ypN0M0. RCB-II. ЗНО левой молочной железы cT1N0M0 I ст./ypT1ypN1(sn)M0. RCB-II. Шесть курсов химиотерапии + таргетной терапии по схеме: доцетаксел + карбоплатин + трастузумаб с 01.02.2023 по 17.05.2023, резекция левой молочной железы с определением «сигнального» лимфатического узла радиоизотопным методом + подмышечная лимфаденэктомия слева, резекция правой молочной железы с определением «сигнального» лимфатического узла радиоизотопным методом от 21.06.2023. После курса дистанционной лучевой терапии с 29.08.2023 по 02.10.2023. В процессе гормонотерапии тамоксифеном с июля 2023 г.
Неврологический статус при поступлении
Двигательные функции
Поворачивается на кровати самостоятельно, медленно, садится самостоятельно. Встает с опорой на кровать, может стоять без опоры непродолжительное время, может стоять с опорой на трость, перенося вес тела на левую ногу. Передвигается по палате с опорой на трость, походка парапаретическая. Тонус мышц незначительно снижен в верхних конечностях, физиологический в нижних конечностях. Пальпация паравертебральных точек в поясничном отделе позвоночника справа болезненна, выраженная болезненность при пальпации в точке выхода седалищного нерва справа. Ограничение наклона вперед до верхней трети бедра. Гипотрофия мышц предплечий и голеней легкой степени. Сила мышц в дистальных отделах правой ноги 3 балла, левой — 4 балла.
Рефлексы
Сухожильные рефлексы: с двуглавой и трехглавой мышц бедра снижены с обеих сторон, коленные снижены с обеих сторон, ахилловы и стопные не вызываются с обеих сторон.
Надкостничные рефлексы: пястно-лучевые снижены.
Кожные рефлексы: брюшные, подошвенные живые, равные с обеих сторон. Патологические рефлексы не определяются.
Чувствительная сфера
Определяется положительный симптом Ласега под углом 80° слева, 35° справа. Гипестезия в дистальных отделах верхних конечностей до уровня проксимальных фаланг, в нижних конечностях до уровня нижней трети голеней.
Высшие корковые функции
Наблюдаются легкие когнитивные нарушения, тревож-на, фиксирована на состоянии.
Результаты обследований
Диагностические опросники
Ежедневно оценивали выраженность боли по ВАШ.
Дважды (в день поступления в стационар и в день выписки) оценивали психоэмоциональный статус, выраженность нейропатического компонента боли, астении с использованием диагностического опросника оценки нейропатической боли DN4, опросника по боли Pain Detect, субъективной шкале оценки астении MFI-20, шкале депрессии Монтгомери — Асберга, госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS), шкале для оценки центральной сенситизации, шкале депрессии Бека.
Оценивали нарушения жизнедеятельности по модифицированной шкале Рэнкина [8]. Результат (3 балла), полученный 16.11.2023, свидетельствовал об умеренной инвалидизации, потребности в помощи при повседневной деятельности.
Мобильность оценивали по индексу мобильности Ривермид[2]. Полученный 16.11.2023 результат (10 баллов) свидетельствовал о невозможности ходьбы за пределами квартиры по ровной и неровной поверхности, невозможности ходьбы по комнате без применения вспомогательных средств, невозможности бега.
Инструментальная диагностика
Данные стимуляционной электронейромиографии от 20.11.2023: признаки нарушения проведения по периферическим нервам верхних и нижних конечностей по полиневритическому типу в дистальных отделах; признаки моторно-сенсорной аксонально-демиелинизирующей полинейропатии верхних и нижних конечностей.
Лечение
На протяжении всего периода стационарного лечения пациентка получала обезболивающую терапию (кетопрофен 100 мг в/м утром, тизанидин 4 мг внутрь на ночь, карбамазепин 200 мг внутрь 2 р/день) и нейротропную терапию (тиоктовая кислота 600 мг внутрь утром), выполняла упражнения лечебной физической культуры, комплекс упражнений механотерапии, упражнения на сенсорных ковриках. На протяжении всего периода госпитализации пациентка получала консультации психолога.
Результаты лечения
Результаты повторного тестирования по клиническим шкалам/опросникам после окончания лечения (см. таблицу) в отделении медицинской реабилитации отразили положительную динамику.
Результаты ответов в опросниках DN4 и Pain Detect свидетельствуют о достоверном наличии нейропатической боли до начала лечения и ее отсутствии после окончания терапии. Результаты ответов в опросниках, оценивающих психоэмоциональный статус (шкала депрессии Монтгомери — Асберга, HADS) указывают на уменьшение выраженности тревоги и депрессии. По шкале MFI-20 — отсутствие симптомов астении после проведенного лечения.
По шкале индекса мобильности Ривермид отмечалась возможность ходьбы за пределами квартиры по ровной поверхности, возможность ходьбы по комнате без применения вспомогательных средств. По шкале Рэнкина — без динамики.
В результате полученных психологических консультаций (по заключению психолога от 28.11.2023) — эмоциональное состояние с небольшой положительной динамикой в виде снижения астении, снижения симптомов депрессии по шкале депрессии Бека до 9 баллов (отсутствие депрессии).
По результатам оценки по ВАШ на момент выписки болевой синдром купирован полностью (0 баллов).
Последующее наблюдение
По данным консультации неврологом 16.02.2024, пациентку беспокоили ощущение онемения, слабости в стопах и пальцах рук, периодические боли в кистях и стопах с оценкой по ВАШ до 5 баллов, на фоне приема тапентадола 50 мг внутрь 2 р/день, тиоктовой кислоты 600 мг/сут оценка снижалась до 1 балла по ВАШ. Объективно определялись гиперестезия стоп по полиневритическому типу, гипестезия по полиневритическому типу пальцев рук дистально до нижней трети предплечий, более выраженная справа. Мышечная сила в правых конечностях была снижена до 2–3 баллов, в левых — до 4 баллов. Походка парапаретическая с опорной тростью. Рекомендовано продолжить терапию в полном объеме, добавить прием этилметилгидроксипиридина сукцината по 125 мг 3 р/день внутрь в течение 1 мес.
На приеме у онколога 12.08.2024 пациентка предъявляла жалобы на непостоянные боли в нижних конечностях до 5 баллов по ВАШ, на фоне приема тапентадола 50 мг внутрь ситуационно — до 1 балла по ВАШ; онемение кистей, стоп со слабой положительной динамикой; слабость в ногах с положительной динамикой. На прием пришла с опорой на трость.
Обсуждение
Представленное клиническое наблюдение демонстрирует нетипичное течение ДИПН — усугубление симптомов со 2-й до 4-й степени тяжести по шкале NCI-CTCAE после окончания лечения. На момент последнего осмотра (спустя 13 мес. после окончания лечения) у пациентки сохранялись симптомы моторных, сенсорных, в том числе болевых ощущений, чувство онемения, нарушение двигательной и опорной функций правой нижней конечности.
По данным исследования частоты развития ДИПН в исходе химиотерапии, в 23% случаев развивается полинейропатия 2–4-й степени тяжести, которая сохраняется в течение 1 года — 3 лет у 34% пациентов, регрессирует до 0–1-й степени тяжести в 66% случаев. Интересно, что в 77% случаев отсутствия ХИПН непосредственно после лечения, отмечено ее развитие в течение следующих 3 лет. Авторы указывают возраст старше 55 лет, тяжелые степени ХИПН во время лечения, сохраняющуюся после окончания лечения мышечную и суставную боль, стоматит и общую слабость как значимые факторы риска развития ХИПН в течение 1 года — 3 лет после окончания лечения [9].
При сравнении доцетакселсодержащих режимов химио-терапии (кроме доцетаксела в монорежиме и комбинации доцетаксел + циклофосфамид) отмечено сохранение симптомов ХИПН 1–2-й степени тяжести спустя 24 мес. после окончания лечения в 41,9% случаев, симптомов ХИПН 3–4-й степени тяжести в 10,3% случаев [10].
В ретроспективном исследовании доцетаксел-связанной нейропатической боли и ее влияния на психологическое состояние и качество жизни пациентов L. Ventzel et al. [11] получили разностороннее описание болевого компонента. Чаще пациенты отмечали боль в стопах, чем в ладонях. В нижних конечностях боль наиболее часто описывали как ощущение покалывания (94%), тяжесть в ногах (56%), жгучую боль или дискомфорт без чувства холода (50%). В верхних конечностях боль описывали как чувство покалывания (70%), онемение (44%), повышенную тактильную чувствительность (28%). При оценке по HADS пациенты, получившие доцетаксел, продемонстрировали значительно более высокий уровень тревожности (р=0,02) и депрессии (р=0,04) в сравнении с пациентами, получавшими препарат группы платины [11].
Накоплены противоречивые данные о развитии двигательных и вегетативных расстройств при ХИПН [2, 10]. При исследовании последовательности появления симптомов установлено, что риск развития двигательных и чувствительных расстройств отличается незначительно, а о появлении двигательных нарушений пациенты сообщают даже раньше чувствительных. Среди вегетативных расстройств пациенты чаще всего жаловались на снижение остроты зрения [12].
Среди редких осложнений терапии доцетакселом отмечают рабдомиолиз, который манифестировал сенсорными и моторными расстройствами 4-й степени тяжести в нижних конечностях у женщины 48 лет с ЗНО молочной железы на фоне лечения доцетакселом и циклофосфамидом [13].
В исследованиях часто используются различные диагностические опросники: Functional Assessment of Cancer Treatment/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity (FACT/GOG-Ntx), European Organization for Research and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire, Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy (EORTC QLQ-CIPN20), Total Neuropathy Score clinical version [10–12]. Вследствие этого результаты представленных исследований широко варьируют, подчеркивая необходимость разработки специализированных опросников для оценки ХИПН.
Несмотря на высокую частоту встречаемости, на данный момент не существует общепринятых методов диагностики, профилактики и лечения ХИПН. Американским обществом клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) рекомендовано основывать диагноз на данных анамнеза заболевания, оценки общего и неврологического статусов.
При развитии ХИПН, которую пациент оценивает как непереносимую, рекомендовано совместно с пациентом обсудить снижение дозы вводимого химиопрепарата или отмену химиотерапии. При развитии болевой формы нейропатии возможно назначение антидепрессанта, препарата группы ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина — дулоксетина. Использование других препаратов (габапентина, прегабалина, трициклических антидепрессантов, каннабиоидов, местных средств (гелей), содержащих в составе баклофен, амитриптилин, кетамин) и вмешательств (лечебная физкультура, акупунктура, скремблер-терапия) вне клинических исследований не рекомендовано ввиду малого размера исследований, подтверждающих наличие положительного эффекта.
Учитывая противоречивость результатов, полученных при исследовании эффективности ацетилкарнитина для снижения явлений нейропатии, не рекомендовано его применение для профилактики развития ХИПН [14, 15]. Вне клинических испытаний в рутинной клинической практике не рекомендовано применение акупунктуры, криотерапии, компрессионной терапии, лечебной физкультуры, а также прием ганглиозид-моносиаловой кислоты (GM-1) [16].
Заключение
Таким образом, несмотря на многочисленные разнонаправленные исследования ХИПН, ведение пациентов с этим заболеванием особенно затруднительно ввиду отсутствия единых, общепринятых рекомендаций. Представленное клиническое наблюдение демонстрирует развитие стойкой ХИПН с выраженным болевым синдромом, трудность и чрезвычайную длительность реабилитации пациентов с такой патологией, подчеркивая необходимость разработки новых методов диагностики, направленных на раннее выявление нейротоксических осложнений, определение групп высокого риска по формированию химиоиндуцированных неврологических расстройств, а также поиска эффективных профилактических, терапевтических и реабилитационных возможностей.
[1] National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). (Электронный ресурс.) URL: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x… (дата обращения: 10.12.2024).
[2] Клинические рекомендации. Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/814_1#doc_g (дата обращения: 10.12.2024).
