Введение
Бронхиальная астма (БА) в настоящее время рассматривается как гетерогенное заболевание. В литературе освещены различные патогенетические аспекты существующих фенотипов БА. По мере накопления новых знаний меняются представления о возникновении и развитии данной патологии не только на органном, тканевом, но и на клеточном и внутриклеточном уровнях.
Молекулярные основы патогенеза БА представляют интерес как для фундаментальной медицины, так и для практического здравоохранения, поскольку за последние десятилетия на рынок вышли новые препараты с таргетным эффектом в отношении разных иммунологических мишеней — (IgE, цитокины и их рецепторы, тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP)) [1, 2]. Это подтверждает актуальность изучения иммунологических аспектов БА.
Одним из важных звеньев патогенеза хронических неинфекционных заболеваний является системное воспаление, которое характеризуется дисбалансом про- и противовоспалительных медиаторов (цитокинов, адипокинов и т. д.). Известно, что цитокиновый дисбаланс также вносит вклад в формирование инсулинорезистентности [3]. Таким образом, системное воспаление можно рассматривать как важный патогенетический механизм развития сахарного диабета 2 типа (СД2).
В связи с общей тенденцией старения населения и увеличения в популяции доли лиц, страдающих хроническими заболеваниями [4], встает вопрос о возможной роли иммунологических механизмов в генезе коморбидной патологии. Сочетание БА и СД2 встречается у 0,8–13,9% пациентов старшего возраста [5]. Стоит отметить, что, по данным систематического обзора [6], связь между инсулинорезистентностью, СД2 и БА является двунаправленной, то есть исследователи не только рассматривают БА как фактор риска развития СД2, но и СД2 — как фактор риска развития БА. Также описывают ряд общих механизмов подобной связи между БА и СД2: системное воспаление, эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, гипергликемию и процессы гликирования [7–10].
Целью данного обзора является обобщение имеющихся данных литературы о молекулярных основах патогенеза БА, представляющих интерес в контексте коморбидной патологии, в частности СД.
Особенности цитокинового статуса при БА и СД2
По данным литературы [11, 12], при БА определяется повышение уровня экспрессии ряда цитокинов: интерлейкина (IL) 1β, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, фактора некроза опухоли α (TNF-α). При СД2 — IL-1α, IL-2R, IL-4, IL-10, TNF-α, IL-18 [3, 7, 8]. Причем некоторые из них являются Th2-цитокинами, что и позволяет предполагать наличие общих патогенетических механизмов в развитии БА и СД2. Однако в публикациях встречаются противоречивые результаты исследований уровней цитокинов при рассматриваемых заболеваниях, в частности в отношении уровней IL-6 при СД2 [13–15].
Хорошо известно, что при БА часто регистрируют сдвиг дифференцировки наивных Т-хелперов в сторону Т-хелперов 2-го типа (Тh2) [16]. Цитокины, синтезируемые Th2, в частности IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, участвуют в развитии IgE-зависимых иммунных реакций, регуляции атопических явлений [11, 17]. В то же время имеются данные о возможном участии инсулина в Тh2-ответе за счет индукции выживаемости и дегрануляции тучных клеток и повышения чувствительности гладкомышечных клеток дыхательных путей (ДП) к контрактильным агентам в условиях гипергликемии [18], что может иметь место при СД2.
Интерлейкин 4 способствует переключению изотипов иммуноглобулинов в В-клетках на выработку преимущественно IgG1 и играет одну из ведущих ролей в патогенезе аллергической БА [19]. Нами было продемонстрировано достоверное снижение уровня IL-4 у больных СД2 и у пациентов с сочетанием неаллергической БА и СД2 в сравнении с группой больных с неаллергической БА без СД2 [20]. Согласно экспериментальным данным, при СД2 возникает нарушение сигнализации IL-4 через IRS-2 (субстрат рецептора инсулина) из-за общности сигнальных путей [21], таким образом, может иметь место и развитие цитокиновой резистентности. Кроме того, было выявлено положительное влияние на восстановление чувствительности к инсулину введением IL-4 в среду клеток. Это могло быть ассоциировано с противовоспалительными эффектами данного цитокина, реализованными посредством ингибирования продукции таких провоспалительных цитокинов, как ТNF-α и IL-6 [22, 23].
Было продемонстрировано, что при БА отмечается повышение уровня провоспалительного цитокина IL-6 в сыворотке крови и бронхоальвеолярном лаваже [24, 25]. IL-6 участвует в регуляции функции эффекторных CD4-лимфоцитов, способствует выработке IL-4 при дифференцировке Тh2, подавляя дифференцировку Тh1. Совместно с трансформирующим фактором роста β (TGF-β) IL-6 вносит вклад в дифференцировку Тh17 [19]. С другой стороны, IL-6 угнетает транскрипцию генов, участвующих в реализации передачи сигнала инсулина, в том числе IRS-1, GLUT4 и PPAR-γ [22]. Также данный цитокин вовлекается в индукцию экспрессии белков SOCS, блокирующих передачу сигналов инсулина [12], что содействует формированию инсулинорезистентности.
Интерлейкин 13 вызывает метаплазию слизистой оболочки и гиперреактивность ДП, таким образом участвуя в патогенезе БА [19]. В то же время IL-13 и связанный с ним сигнальный путь IL-13/STAT3 являются важнейшими регуляторами контроля выработки глюкозы в печени и развития саркопении при СД2 [16].
Другой провоспалительный цитокин — IL-17 стимулирует эпителиальные клетки и фибробласты к высвобождению хемоаттрактантов CXCL1/5/8 и GM-CSF, которые привлекают нейтрофилы в легкие. Кроме того, IL-17A усиливает сокращение, миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток ДП, что способствует развитию их гиперреактивности и ремоделированию [12]. Эффекты IL-17 при СД2 продолжают изучаться. Известно, что Th17-клетки вносят вклад в процесс воспаления и формирование инсулинорезистентности. Было показано, что у больных СД2 повышены уровни Th17 и IL-17A, однако по мере прогрессирования заболевания отмечалось снижение количества Th17 и концентрации IL-17A в мононуклеарах периферической крови [26].
Фактор некроза опухоли α является медиатором воспаления и плейотропным цитокином, который, в частности, взаимодействует с IL-17, способствуя рекрутированию нейтрофилов. TNF-α совместно с интерфероном γ (IFN-γ) усиливают передачу сигналов Ca2+ в гладкой мускулатуре ДП и вызывают их гиперреактивность [12], что является одним из механизмов развития бронхообструктивного синдрома. Роль TNF-α в патогенезе СД2 заключается в том, что данный цитокин приводит к активации провоспалительных транскрипционных путей, а также способствует дисфункции и апоптозу β-клеток, снижает экспрессию транспортера GLUT4, участвует в развитии эндотелиальной дисфункции [22, 27–29].
Трансформирующий фактор роста β способствует отложению коллагена и пролиферации фибробластов, играет значимую роль в ремоделировании ДП — ключевом процессе, характеризующемся субэпителиальным фиброзом, гипертрофией гладкой мускулатуры, усилением выработки слизи и подавлением развития эмфиземы [30]. При этом известно, что высокий уровень глюкозы стимулирует несколько фиброгенных процессов, вызывая образование активных форм кислорода, нейрогуморальные реакции, каскады факторов роста (таких как TGF-β/Smad3 и PDGF), выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов, образование конечных продуктов гликирования (AGE), стимуляцию оси AGE-RAGE, а также повышение уровня фиброгенных матриксных белков [31]. Имеются данные, полученные на экспериментальных моделях диабета [31], об участии в патогенезе почечного и сердечного фиброза TGF-βs и нижестоящих Smad3-зависимых каскадов, что объясняет их роль в развитии осложнений СД2.
Роль процессов гликирования и сигнального пути рецептора к конечным продуктам гликирования при БА и СД2
Другим немаловажным патофизиологическим механизмом, связывающим СД2 и БА, могут являться процессы гликирования. Они представляют собой неферментативные реакции между углеводами и свободными аминогруппами белков, липидов и нуклеиновых кислот, происходящие в несколько этапов [32]. В этом контексте обращают на себя внимание клинические данные о более низких значениях показателей бронхолегочной функции, в частности объема форсированного выдоха за 1-ю секунду и форсированной жизненной емкости легких, и повышении концентрации маркеров воспаления (ТNF-α, С-реактивного белка, ферритина, фибриногена) у пациентов с плохим гликемическим контролем в сравнении с группой больных с адекватным гликемическим контролем [33].
Представляет интерес роль сигнального пути рецептора к конечным продуктам гликирования (RAGE), который рассматривается в качестве потенциально нового звена патогенеза не только СД2, но и ряда сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, а также болезней органов дыхания. RAGE является мультилигандным рецептором и имеет ряд изоформ, что определяет его конечный биологический эффект [34].
Участие RAGE в патофизиологических процессах при БА и аллергических заболеваниях многогранно. В частности, описана связь активации RAGE с развитием гиперреактивности ДП и гиперсекреции слизи, с легочной эозинофилией и ремоделированием ДП [35]. Передача сигнала через лиганд HMGB1 может способствовать развитию Th17-опосредованного воспаления ДП при нейтрофильной БА [36], а также миграции эозинофилов в легкие [34]. Взаимодействие с лигандом S100A12 содействует дегрануляции тучных клеток и IgE-опосредованным реакциям в легких [34]. RAGE также необходим для накопления врожденных лимфоидных клеток (ILC2s) в легких [34]. Кроме того, описано участие RAGE в созревании дендритных клеток, поляризации CD4-клеток Th1 [34], дифференцировке [37], прайминге и пролиферации Т-клеток [34]. Показана достоверная отрицательная корреляция между уровнями растворимой изоформы RAGE (sRAGE) и IL-4 у пациентов с БА. Эта изоформа не встречалась у пациентов с СД2 [38], что представляет интерес в контексте цитокиновой регуляции при рассматриваемых заболеваниях.
Также представляют интерес выявленные значимые и разные по знаку корреляционные связи между уровнем sRAGE и IFN-γ у пациентов только с БА и с сочетанием БА и СД2 [38]. Клинических данных о такой связи у больных БА ранее описано не было. Однако, согласно результатам эксперимента [12], дендритные клетки, активированные HMGB1 (один из лигандов RAGE), способствуют развитию нейтрофильного воспаления, Th17-праймингу и повышению уровня IFN-γ в бронхоальвеолярной жидкости у мышей с БА. Таким образом, вероятно, в обследованных группах имеют место разные типы воспаления.
Изменения в бронхолегочной системе при СД2
В настоящее время в литературе поднимается вопрос о влиянии СД2 на морфофункциональное состояние органов дыхания и возможности позиционирования легких как органа-мишени при СД2 [8]. В частности, в исследовании S. Uz-Zaman [39] показано ухудшение у пациентов с СД2 показателей функции внешнего дыхания (ФВД), а также их корреляция с течением СД2 и уровнем гликированного гемоглобина. Нашей научной группой также продемонстрировано снижение функциональных показателей легких у пациентов с бронхообструктивной патологией, протекающей на фоне СД2 [40].
К механизмам, объясняющим снижение легочной функции у больных СД2, относят: окислительный стресс, неферментативное гликирование белков, полиоловый путь, сигнальный путь ядерного фактора κB (NF-κB-путь), активацию протеинкиназы С [7], микроангиопатию альвеолярных капилляров и легочных артериол [7, 41], вегетативную нейропатию [7, 8], эндотелиальную дисфункцию [9], компрессию грудной клетки избыточной массой мягких тканей у людей с ожирением [18]. Таким образом, сочетание БА и СД2, являясь коморбидной патологией, создает предпосылки для развития более выраженных функциональных и морфологических изменений у пациентов.
Важно отметить, что нарушения ФВД клинически могут не проявляться на протяжении длительного времени. Существует точка зрения, что при СД одышка, возникшая из-за потери физиологического резерва легких, может клинически не проявляться до снижения альвеолярной газообменной поверхности на 40–50% [10]. На настоящий момент изменения в бронхолегочной системе, возникающие при СД2, не выделяются в качестве отдельного осложнения, и данный вопрос остается дискутабельным [42].
Заключение
Нарушения цитокиновой сигнализации, развивающиеся как при БА, так и при СД2, могут приводить к прогрессированию расстройств углеводного обмена с повышением гликирования и нарастанием изменений в бронхолегочной системе. Таким образом, цитокиновый дисбаланс можно рассматривать в неразрывной связи с прогрессирующими метаболическими изменениями и охарактеризовать возникающие нарушения как иммунометаболический континуум.
Сведения об авторах:
Сорокина Лада Николаевна — д.м.н., профессор, профессор кафедры терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии имени академика М.В. Черноруцкого с клиникой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0001-6193-2774
Павлова Анастасия Сергеевна — к.м.н., ассистент кафедры терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии имени академика М.В. Черноруцкого с клиникой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0001-7934-0718
Минеев Валерий Николаевич — д.м.н., профессор, профессор кафедры терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии имени академика М.В. Черноруцкого с клиникой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова
Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0003-0352-8137
Контактная информация: Павлова Анастасия Сергеевна, e-mail: heretofore@yandex.ru
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 14.03.2026.
Поступила после рецензирования 24.03.2026
Принята в печать 27.03.2026.
About the authors:
Lada N. Sorokina — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Hospital Therapy named after Academician M.V. Chernorutsky with Clinic, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6193-2774
Anastasia S. Pavlova — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of the Department of Hospital Therapy named after Academician M.V. Chernorutsky with Clinic, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7934-0718
Valeriy N. Mineev — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Hospital Therapy named after Academician M.V. Chernorutsky with Clinic, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0352-8137
Contact information: Anastasia S. Pavlova, e-mail: heretofore@yandex.ru
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interest.
Received 14.03.2026.
Revised 24.03.2026.
Accepted 27.03.2026.
