Иммунные нарушения при трисомии 21-й хромосомы (синдроме Дауна)

Введение

Синдром Дауна остается наиболее распространенной хромосомной аномалией, встречающейся с частотой примерно 1:700–1:1000 новорожденных. Несмотря на внедрение программ пренатального скрининга и селективного прерывания беременности, в клинической практике продолжают регистрироваться случаи рождения детей с данной патологией, нередко сочетающейся с тяжелыми врожденными аномалиями. Наиболее значимыми среди них являются врожденные пороки сердца (ВПС), частота которых достигает 40–60%, обусловливая ведущую причину ранней заболеваемости и смертности у данной категории пациентов. Наиболее часто выявляются дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, а также атриовентрикулярные коммуникации [1, 2].

Наряду с соматическими аномалиями существенное значение имеют нарушения иммунной системы. У детей с синдромом Дауна описаны структурные и функциональные изменения как нативного, так и адаптивного иммунитета, включая гипоплазию тимуса, снижение количества Т-лимфоцитов, нарушение пролиферативного ответа и дисбаланс цитокиновой регуляции [3, 4].

Пациенты с синдромом Дауна имеют высокую склонность к развитию аутоиммунных процессов и рекуррентных инфекций, а также к более тяжелому их течению [5]. Тимусы у детей с синдромом Дауна имеют аномальную архитектуру с увеличением мозгового слоя, что указывает на ускоренную кинетику созревания или преждевременную инволюцию. Эти наблюдения также подтверждаются наличием увеличенных кистозных образований, вероятно, образовавшихся в результате массивной дегенерации телец Гассаля, постепенно замещающих мозговой слой и влияющих на его функцию. Подобные изменения характерны для возрастной инволюции, но у пациентов с синдромом Дауна значительно ускорены [6, 7]. Действительно, преждевременное расширение мозгового слоя, приводящее к увеличению и преждевременной инволюции телец Гассаля, снижает способность стимулировать развитие тимоцитов и обеспечивать им надлежащее обучение. Эти данные указывают на то, что тимус при синдроме Дауна подвергается инволюции в детстве, предвосхищая возрастной процесс инволюции, обычно начинающийся в постпубертатный период развития человека. L.P. Lorenzo et al. [8] отмечали снижение количества ранних тимусных предшественников и расширение более зрелых стадий PRO-T2 и PRE-T, что указывает на принуждение тимоцитов к ускоренному созреванию, происходящему в кортикальной области. Сокращение количества незрелых тимоцитов также может быть связано с уменьшением пролиферации и увеличением апоптоза незрелых популяций PRO-T1, как показано на мышах на стадиях DN1 и DN2. Наблюдаемая измененная кинетика созревания тимоцитов влияет на взаимодействие между тимоцитами и эпителиальными клетками, способствуя дальнейшему нарушению установления центральной толерантности [9–11]. Нарушенная кинетика экспрессии AIRE (Autoimmune Regulator), обнаруженная в тимусе при синдроме Дауна, может привести к неправильному обучению и, как следствие, к выходу ауто­реактивных SP-T-клеток. F.P. Pellegrini et al. [12] связывали обнаруженные в тимусе изменения при синдроме Дауна с нарушениями функции Т-регуляторных (Treg) клеток, которые, несмотря на увеличение частоты их обнаружения, оказались дефектны в своей супрессорной функции. Вполне возможно, что ускоренная инволюция тимуса, характерная для синдрома Дауна, может влиять на развитие Treg-клеток, нарушая их нормальную функциональность. Таким образом, более высокая частота аутоиммунных заболеваний при синдроме Дауна отчасти может быть объяснима функциональным нарушением Treg-клеток [13].

В ряде исследований иммунологические нарушения при синдроме Дауна рассматриваются в контексте первичных иммунодефицитов, что подчеркивает их клиническую значимость и необходимость ранней диа­гностики [14]. Исследования также показывают, что у таких пациентов отмечается снижение количества T-лимфоцитов, особенно CD4⁺, нарушение функции B-клеток и снижение продукции антител, что сопровождается повышенной восприимчивостью к рецидивирующим инфекциям респираторного тракта и повышенной частотой аутоиммунных заболеваний, включая аутоиммунный тиреоидит и целиакию [3]. Особую проблему представляет недостаточная выявляемость иммунодефицитов (ИД) на клиническом этапе. Несмотря на наличие признаков иммунной дисфункции, ИД не всегда своевременно диа­гностируются или адекватно отражаются в структуре клинического диагноза, что может приводить к недостаточному объему медицинской помощи и ухудшению прогноза. С учетом этого представляется актуальным сопоставление клинической диа­гностики ИД с морфологическими изменениями иммунных органов, а также анализ их возможной роли в исходах заболевания. Это также позволит глубже понять механизмы иммунной дисфункции, прогнозировать инфекционные осложнения и разрабатывать индивидуализированные стратегии профилактики и лечения.

Цель исследования: анализ клинико-морфологических особенностей иммунной системы у детей с синдромом Дауна, а также оценка выявляемости ИД в разные возрастные периоды.

Материал и методы

В ГАУЗ СО «СОПАБ» г. Екатеринбурга проведен ретроспективный анализ 8 аутопсийных случаев хромосомной патологии (синдром Дауна) с признаками ИД.

У исследуемых пациентов наблюдалась различная продолжительность жизни:

• ранняя неонатальная смерть (≤7 сут) — в 1 случае;

• более длительная выживаемость (>7 сут) — в 7 случаях.

Полученные при аутопсийном исследовании фрагменты тканей подвергали комплексному морфологическому исследованию. Фрагменты органов фиксировали в 10% нейтральном формалине не более 24 ч, проводили по четырем спиртам восходящей концентрации, заключали в парафин, делали срезы толщиной 4 мкм и окрашивали гематоксилином и эозином. Морфологическое исследование проводили на микроскопе CARL Zeiss Lab. A1 (Германия).

С учетом малочисленности анализируемой группы детей анализ носил описательно-сопоставительный характер (case vs cohort).

Количественные данные представлены в виде медианы и диапазона (Me (min–max)) в связи с малым объемом выборки. Для групп с n=1 приведены абсолютные значения. В связи с малым объемом выборки и выраженной несбалансированностью групп полученные результаты следует рассматривать как описательные и требующие дальнейшего изучения.

Результаты и обсуждение

Распределение обследованных детей по полу было следующим: 5 (62,5%) девочек и 3 (37,5%) мальчика. Доля недоношенных новорожденных составила 25%.

При анализе антропометрических показателей установлено, что при сохранении нормативных значений длины тела дети с синдромом Дауна имели сниженную массу тела по отношению к гестационному возрасту (маловесные к сроку гестации). Кроме того, у них регистрировались низкие оценки по шкале Апгар как на 1-й, так и на 5-й минуте жизни, что свидетельствует о неблагоприятной первичной адаптации. При анализе продолжительности жизни были получены следующие данные: 1 (12,5%) случай ранней неонатальной смерти — возраст 5 сут, 1 (12,5%) случай поздней неонатальной смерти — возраст 21 день, 4 (50%) случая постнеонатальной смертности — воз­раст от 28 сут до 1 года и 2 (25%) случая детской смерти.

Медиана продолжительности жизни в общей выборке (n=8) составила 128 (5–482) сут. Характеристика групп представлена в таблице.

В структуре врожденных пороков преобладали ВПС в случае ранней неонатальной смерти, что может свидетельствовать об их ведущей роли в развитии неблагоприятного исхода. Несмотря на длительное пребывание детей в условиях стационара, ИД оставались недиа­гностированными, и дети не получали лечение. Так, клинический диагноз ИД был установлен только в 3 (42,8%) случаях, хотя морфологические изменения органов при проведении патологоанатомического исследования позволяли идентифицировать ИД, которые были отмечены в 6 (75%) случаях. Признаки инфекционного процесса с фатальным течением имели все дети.

При морфологическом исследовании тимуса у ребенка, умершего в раннем неонатальном периоде, при макроскопическом изучении выявлено значительное уменьшение размеров органа (1,2×0,5×0,3 см). Гистологически отмечалось отсутствие четкой дифференцировки на корковое и мозговое вещество. Тельца Гассаля были крупными, с признаками некроза и кальцификации, располагались хаотично. В строме определялись полнокровные сосуды и выраженный интерстициальный отек. В случае поздней неонатальной смерти для тимуса были характерны гипоплазия, нечеткая кортико-медуллярная дифференцировка и сниженное количество тимических телец. Уменьшение размеров органа было зафиксировано как при прижизненном ультразвуковом исследовании (УЗИ), так и при макроскопическом анализе. У детей, умерших в возрасте от 28 сут до 1 года, в 2 наблюдениях выявлены морфологические признаки крупнокистозной дисплазии тимуса, что коррелировало с данными прижизненного УЗИ. В одном случае структура тимуса соответствовала возрастной норме, в другом наблюдении отмечены признаки тимомегалии. У детей старше 1 года в одном случае тимус был резецирован при проведении кардио­хирургического вмешательства, во втором случае по результатам УЗИ имелись признаки гипоплазии, а при гистологическом исследовании в тимусе отмечались признаки сужения коркового слоя, уменьшение количества лимфоцитов, расширение мозгового слоя с наличием большого количества ретикулоэпителиальных клеток, обнаруживались участки несвоевременного жирового патоморфоза. Стоит отметить, что признаки гипоплазии тимуса встречаются у плодов с синдромом Дауна еще на этапе пренатальной диа­гностики. По данным J. De Leon-Luis et al. [15], более чем у двух третей плодов с синдромом Дауна выявляются сонографические признаки гипоплазии тимуса, что указывает на внутриутробное формирование структурной недостаточности центрального органа Т-клеточного иммунитета. Несмотря на доступность УЗИ, оценка тимуса в клинической практике применяется ограниченно и в настоящее время не рассматривается в качестве скринингового инструмента. Существенные ограничения выявляются и на этапе лабораторной диа­гностики. По данным M. Barbaro et al. [16], у детей с трисомией 21 медианные значения TREC (T-cell receptor excision circle) и KREC (kappa-deleting recombination excision circle) снижены по сравнению с популяционной нормой, однако в большинстве случаев не достигают диа­гностических порогов, используемых в программах неонатального скрининга первичных ИД, что обусловливает риск ложноотрицательных результатов и исключение данной категории пациентов из групп повышенного риска. Вместе с тем результаты других исследований демонстрируют наличие комбинированных нарушений Т- и В-клеточного звеньев иммунитета у новорожденных с синдромом Дауна, проявляющихся изменениями уровней TREC и KREC независимо от гестационного возраста. Эти данные свидетельствуют о системном характере иммунологических дефектов и обосновывают необходимость динамического наблюдения таких пациентов с обязательным участием врача-иммунолога [17].

В связи с вышесказанным следует отметить, что тимус является специализированным первичным лимфоидным органом, участвующим в развитии тимоцитов и играющим фундаментальную роль в формировании иммунной толерантности [18]. Тимус — важнейший компонент адаптивной иммунной системы, необходимый для дифференцировки Т-клеток и формирования их репертуара. Более того, он играет важную роль в контроле аутотолерантности посредством генерации Treg-клеток и путем негативной селекции аутореактивных Т-клеток. Аномалии в структурах тимуса, вызванные изменениями, затрагивающими либо эпителиальные клетки тимуса (TEC), либо развитие и функцию Т-клеток, приводят к нарушению центральной толерантности и повышению восприимчивости к инфекциям и аутоиммунным заболеваниям [19]. Ряд морфологических исследований также продемонстрировал, что у детей с синдромом Дауна тимус нередко характеризуется уменьшением массы и объема, нарушением дольчатой архитектоники, истончением коркового слоя и выраженным истощением тимоцитарной популяции. В исследовании, проведенном U. Tomaru et al. [20], в 46% случаев синдрома Дауна наблюдалось выраженное истощение тимоцитов, сопровождающееся исчезновением дольчатой структуры тимуса. В таких тимусах плотно располагались веретенообразные кератинположительные клетки, а экспрессия β5t, но не катепсина L, была значительно снижена.

Важным молекулярным механизмом тимусной дисфункции при синдроме Дауна является нарушение центральной иммунной толерантности. В работе F.A. Lima et al. [6] было выявлено значительное снижение экспрессии гена AIRE в эпителиальных клетках мозгового слоя тимуса. Дефицит AIRE ассоциирован с уменьшением экспрессии тканеспе­ци­фических антигенов и нарушением негативной селекции аутореактивных Т-лимфоцитов, что может объяснять высокую частоту аутоиммунных заболеваний у детей с синдромом Дауна. Функциональные последствия структурных изменений тимуса подтверждаются исследованиями T-клеточного репертуара. S. Rabinowicz et al. [21] показали, что у пациентов с синдромом Дауна наблюдается измененная организация T-клеточного рецепторного репертуара, с нарушением клональной экспансии и признаками дефектной селекции тимоцитов. Несмотря на сопоставимые уровни TREC, качественный состав Т-клеточной популяции отличался от такового в контрольной группе, что указывает на функциональную неполноценность тимусного выхода. G.E. Marcovecchio et al. [13] представили данные о нарушении структуры тимического эпителия, описав изменения дифференцировки эпителиальных клеток тимуса, дисбаланс коркового и мозгового отделов, а также количественные и функциональные отклонения в популяции Treg-клеток. Эти изменения могут способствовать развитию иммунной дисрегуляции и сочетанию ИД с аутоиммунными проявлениями у пациентов с синдромом Дауна. Во всех наблюдаемых нами случаях при развитии инфекционных процессов в селезенке погибших детей было отмечено лимфоклеточное опустошение, лимфоузлы в 2 (25%) случаях были гиперплазированы, а в остальных 6 (75%) случаях имели признаки лимфоклеточного опустошения.

Ведущей причиной смерти пациентов с синдромом Дауна остаются инфекционные заболевания, прежде всего инфекции нижних дыхательных путей. Крупные популяционные исследования показали, что пневмония, включая аспирационную, является наиболее частой непосредственной причиной смерти как у детей, так и у взрослых с синдромом Дауна [22]. Повышенная восприимчивость к инфекциям обусловлена врожденными нарушениями иммунной системы, в том числе дефектами центрального органа иммунитета — тимуса, снижением продукции наивных Т-лимфоцитов и функциональной неполноценностью В-клеточного иммунитета [3]. Дополнительную роль играют анатомические особенности дыхательных путей, мышечная гипотония и нарушения глотания, способствующие аспирации [23].

Так, в нашем исследовании во всех случаях основным заболеванием стал синдром Дауна, в структуру которого вошли ИД, а инфекционные процессы — это осложнения, послужившие непосредственной причиной смерти в 5 случаях, и у 2 детей они были трактованы как сочетанное заболевание с врожденными пороками развития, прогрессировавшее на фоне ИД, имевшее место в рамках хромосомной патологии. В раннем детском возрасте существенный вклад в летальность вносят ВПС. По данным эпидемио­логических исследований, до 40–50% детей с синдромом Дауна имеют ВПС, наиболее часто — полный атриовентрикулярный канал, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок [24]. Наличие сложных комбинированных пороков сердца значительно повышает риск ранней смерти, особенно при сочетании с инфекционными осложнениями и легочной гипертензией [22]. В нашей выборке также превалировали ВПС, они были отмечены в 6 (86%) из 8 наблюдений. В случае ранней неонатальной смерти патология сердечно-сосудистой системы включала в себя коарктацию аорты, гипоплазию левых отделов сердца, гипертрофию межжелудочковой перегородки, декстропозицию аорты, открытый артериальный проток, открытое овальное окно. В структуре патологии в случаях смерти детей до 1 года пороки сердца также наблюдались в 3 (75%) случаях. Один случай включал в себя единственное устье коронарной артерии, функционирующее овальное окно и артериальный проток; во втором случае были диа­гностированы: атриовентрикулярный канал, гипоплазия аорты на уровне дуги и перешейка, дилатация правого предсердия и легочной артерии, гипертрофия стенки правого желудочка, кроме того, у этого же ребенка была отмечена С-образная деформация левой внутренней сонной артерии; в третьем случае при исследовании были обнаружены дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, функционально единое предсердие, миксоматоз единого атриовентрикулярного клапана, гипертрофия стенки (0,5 см) гипоплазированной полости правого желудочка. В одном из случаев без ВПС была отмечена нейроинтестинальная дисплазия кишки.

В 2 случаях детской смерти были выявлены дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок. В одном случае — функционально единое предсердие, миксоматоз единого атриовентрикулярного клапана, гипертрофия стенки (0,5 см) гипоплазированной полости правого желудочка. Во втором случае, кроме дефектов межжелудочковой и межпредсердной перегородок, были обнаружены: единый атриовентрикулярный клапан с перекрестом хорд, добавочная левая верхняя полая вена, дренирующаяся в коронарный синус, гипертрофия правого желудочка, рацемозная ангиодисплазия сосудов головного мозга: очаговая телеангиэктазия, нефрокальциноз и двусторонняя гипоплазия почек. По современным представлениям, тесная ассоциация между генетическим дефектом, иммунной дисрегуляцией и формированием ВПС обусловлена, прежде всего, координированным взаимодействием генов в процессе эмбриогенеза кардио­васкулярной системы. Особый интерес в этом контексте представляет вклад генов, локализованных в критическом регионе Hsa21, в морфогенез сердца, поскольку их дозозависимая экспрессия может служить ключом к пониманию патогенетических механизмов врожденных сердечных аномалий. Одним из наиболее изученных кандидатов является ген DSCAM, относящийся к суперсемейству иммуноглобулинподобных молекул клеточной адгезии (Ig-CAM), играющих важную роль в регуляции межклеточных взаимодействий [25]. Экспериментальные и молекулярно-генетические данные свидетельствуют о том, что при трисомии 21 вследствие эффекта «дозового усиления гена» (gene dosage effect) происходит патологическое повышение экспрессии DSCAM на ранних этапах кардио­генеза, предшествующих формированию эндокардиальных валиков. Это сопровождается нарушением тонко регулируемого баланса клеточной адгезии, приводя к избыточному сцеплению мезенхимальных и эндокардиальных клеток и, как следствие, к дефектам ремоделирования эндокардиальных подушек. Данные изменения рассматриваются как один из ключевых механизмов формирования атриовентрикулярного канала [26].

Таким образом, иммунная система, реализующая свои эффекты через сеть цитокинов и молекул клеточной адгезии, может рассматриваться как важный регулятор морфогенетических процессов в сердце, а ее дисрегуляция — как один из факторов патогенеза ВПС при хромосомных аномалиях.

Заключение

Таким образом, причины смерти у пациентов с синдромом Дауна формируются на фоне комплексного взаимо­влияния врожденных пороков развития, ИД и, по данным литературы, спе­ци­фического онкологического профиля. Доминирующее значение инфекционных заболеваний подчеркивает важность углубленной оценки морфологических и функциональных изменений органов иммунной системы, в первую очередь тимуса. Это имеет существенное значение для улучшения мероприятий по профилактике летальных осложнений ИД и клинического ведения данной категории пациентов. Единичный случай ранней неонатальной смерти может отражать наиболее тяжелый фенотип сочетанной патологии, при котором вклад ИД потенциально недооценивался на клиническом этапе. Следует отметить, что ИД зачастую остается недооцененным у детей с синдромом Дауна, не занимая должного места в структуре диагноза, что имеет решающее значение для определения терапевтической тактики. Безусловно, прижизненное обследование рассматриваемой категории пациентов должно включать повторные исследования: клинический общий анализ крови с лейкограммой, при наличии клинических признаков иммунозависимой патологии — лабораторные исследования популяций и субпопуляций лимфоцитов, оценку функциональных возможностей нейтрофильного фагоцитоза и основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови, а также повторные исследования маркерных молекул лейкопоэза — TREC и KREC в динамике развития ребенка.

Кроме того, на наш взгляд, важным является УЗИ тимуса. Это доступный во всех отношениях метод, требующий лишь квалифицированной профессиональной трактовки получаемых результатов. Для этого нашей исследовательской группой был разработан метод ультразвукового сканирования тимуса у детей (патент РФ № 2297181) [24].

Сведения об авторах:

Гришкина Анастасия Александровна — к.м.н., врач-патологоанатом, заведующая отделением детской патологии ГАУЗ СО «СОПАБ»; 620102, Россия, г. Екатеринбург, ул. Волгоградская, д. 185а; ORCID iD 0000-0001-7433-2217

Тузанкина Ирина Александровна — д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, главный внештатный детский иммунолог МЗ СО, главный научный сотрудник ФГБУН ИИФ УрО РАН; 620078, Россия, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, стр. 106; ORCID iD 0000-0001-7496-0950

Крохалева Ярослава Михайловна — главный внештатный специалист-патологоанатом (детская сеть) СО, начальник ГАУЗ СО «СОПАБ»; 620102, Россия, г. Екатеринбург, ул. Волгоградская, д. 185а; ORCID iD 0009-0003-3576-2427

Сулимов Алексей Валентинович — к.м.н., главный внештатный детский специалист-невролог МЗ СО, специалист по науке, врач-невролог неврологического отделения ГАУЗ СО «ДГКБ № 9»; 620134, Россия, г. Екатеринбург, ул. Решетская, д. 51; ORCID iD 0009‑0007‑6459‑4978

Сяо Нинкун — аспирант кафед­ры иммунохимии, факультет химической инженерии ФГАОУ ВО «УрФУ имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»; 620062, Россия, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19; ORCID iD 0000-0002-0615-3222

Контактная информация: Гришкина Анастасия Александровна, e-mail: xumukyc.ru@mail.ru

Источник финансирования: работа выполнена в рамках государственного задания ИИФ УрО РАН (регистрационный номер НИОКТР № 122020900136-4).

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 05.03.2026.

Поступила после рецензирования 20.03.2026.

Принята в печать 27.03.2026.

About the authors:

Anastasia A. Grishkina — C. Sc. (Med.), pathologist, Head of the Pediatric Pathology Department, Sverdlovsk Regional Pathology and Anatomy Bureau; 185a, Volgogradskaya str., Yekaterinburg, 620102, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7433-2217

Irina A. Tuzankina — Dr. Sc. (Med.), Professor, Honored Scientist of the Russian Federation, Chief Freelance Pediatric Immunologist of the Ministry of Health of Sverdlovsk Region, Principal Research Scientist of the Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences; 106, Pervomayskaya str., Yekaterinburg, 620078, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7496-0950

Yaroslava M. Krokhaleva — Chief Freelance Specialist in Pediatric Pathology of Sverdlovsk Region, Director of the Sverdlovsk Regional Pathology and Anatomy Bureau; 185a, Volgogradskaya str., Yekaterinburg, 620102, Russian Federation; ORCID iD 0009-0003-3576-2427

Alexey V. Sulimov — C. Sc. (Med.), Chief Freelance Pediatric Neurologist of the Ministry of Health of Sverdlovsk Region, Research Specialist, neurologist at the Neurology Department, Children’s City Clinical Hospital No. 9; 51, Reshetskaya str., Yekaterinburg, 620134, Russian Federation; ORCID iD 0009-0007-6459-4978

Ningkun Xiao — postgraduate student of the Department of Immunochemistry, Faculty of Chemical Engineering, Ural Federal University named after the first President of Russia B.N. Yeltsin; 19, Mira str., Yekaterinburg, 620062, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0615-3222

Contact information: Anastasia A. Grishkina, e-mail: xumukyc.ru@mail.ru

Financial Disclosure: this study was performed within the framework of the state assignment of the Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences (R&D registration number NIOKTR No. 122020900136-4).

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 05.03.2026.

Revised 20.03.2026.

Accepted 27.03.2026.