Инфантильные гемангиомы у недоношенных детей: сосудистая незрелость как общий механизм с бронхолегочной дисплазией и роль пропранолола (систематический обзор и метаанализ)

Введение

Инфантильные гемангиомы (ИГ) у недоношенных детей ассоциированы с незрелостью ангиогенеза, внутриутробной гипоксией и плацентарной дисфункцией [1–4]. Частота ИГ возрастает при снижении гестационного возраста и массы тела; среди детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела она выше, чем у доношенных [1, 5–7]. Гипоксия и нарушения фетоплацентарного кровотока могут способствовать постнатальной дисрегуляции ангиогенеза [2–4, 8].

Данные об эффективности системной терапии β-блокаторами у недоношенных детей с ИГ неоднородны вследствие гетерогенности дизайна исследований и критериев оценки ответа. Влияние сопутствующей бронхолегочной дисплазии (БЛД) на течение заболевания и терапевтический ответ изучено недостаточно. Систематический обзор позволит обобщить опубликованные данные о клинических особенностях ИГ у недоношенных детей, тогда как метаанализ направлен на количественную оценку эффективности системной терапии пропранололом по данным доступных клинических исследований.

Согласно действующим клиническим рекомендациям Мин­здрава России по диа­гностике и лечению ИГ, системная терапия пропранололом в лекарственной форме «раствор для приема внутрь» рассматривается как метод первой линии у пациентов с младенческими гемангиомами, требующими системного лечения¹.

Несмотря на накопленные данные, количественная оценка результатов исследований, посвященных эффективности системной терапии пропранололом у недоношенных детей с ИГ, остается ограниченной, что обусловило проведение настоящего систематического обзора и метаанализа.

Цель исследования: систематизировать данные о механизмах формирования ИГ у недоношенных детей, включая роль перинатальной гипоксии и БЛД, а также оценить эффективность системной терапии пропранололом на основании метаанализа опубликованных исследований у пациентов с ИГ.

Материал и методы

Дизайн исследования. Исследование включало две части: 1) нарративный обзор литературы по патогенезу и клиническим особенностям ИГ у недоношенных детей с обсуждением роли БЛД; 2) систематический обзор и метаанализ эффективности пропранолола у недоношенных детей с ИГ.

I. Нарративный обзор

Источники данных и стратегия поиска. Поиск публикаций осуществляли в базах PubMed, Scopus и eLibrary за период 2005–2025 гг. с использованием ключевых слов и их комбинаций: infantile hemangioma, preterm, angiogenesis, placental dysfunction, bronchopulmonary dysplasia, HIF-1α, VEGF, beta-blocker, timolol, propranolol. Дополнительно проводили ручной поиск по спискам литературы релевантных статей. Поиск и отбор публикаций выполняли два независимых исследователя, разногласия разрешались путем обсуждения.

Критерии включения и исключения. В нарративный обзор включали оригинальные клинические исследования, экспериментальные работы и систематические обзоры, содержащие данные о патогенезе, клиническом течении и терапии ИГ у недоношенных детей (в том числе при наличии БЛД). Исключали публикации без четкого описания дизайна и методов, с дублирующими данными, а также работы с неполным представлением результатов, не позволяющим интерпретировать выводы. Языковые ограничения не применяли, анализировали публикации на русском и английском языках. Нарративный обзор носил описательный характер без количественного синтеза данных.

2. Систематический обзор и метаанализ

Рекомендации и отбор исследований. Систематический обзор и метаанализ проводили в соответствии с PRISMA 2020 [9]. Поиск и отбор публикаций выполняли по заранее заданным критериям. В метаанализ включали исследования, в которых применяли системный пропранолол для лечения ИГ и были представлены данные о числе пациентов с клиническим ответом в общем размере выборки (или данные, позволяющие их восстановить). Исключали исследования без количественных данных по исходу, дублирующие публикации и серии наблюдений с недостаточным описанием результатов. Отдельно анализировали применимость полученных результатов к популяции недоношенных детей с учетом клинических и патогенетических особенностей этой группы.

Исход и извлечение данных. Основным исходом являлась доля пациентов с клиническим ответом на терапию пропранололом. Из исследований извлекали данные о дизайне, характеристиках выборки, параметрах терапии, критериях и сроках оценки ответа, а также число пациентов с клиническим ответом и общее число пациентов, получавших лечение, для расчета пропорций. Определение клинического ответа принимали в соответствии с критериями, использованными в первичных исследованиях.

Извлечение данных выполняли два независимых исследователя с последующей проверкой согласованности.

Отбор исследований включал этапы скрининга заголовков и аннотаций, а также последующий полнотекстовый анализ. Процесс отбора выполняли два независимых исследователя с разрешением разногласий консенсусом.

Статистический анализ. Выполняли метаанализ пропорций с logit-трансформацией и моделью случайных эффектов DerSimonian — Laird [10]. Статистическую гетерогенность оценивали с использованием Q-критерия и показателя I2. Результаты метаанализа визуализировали с использованием лесной диаграммы (forest plot), где точки отражают точечные оценки доли клинического ответа в отдельных исследованиях, а горизонтальные линии — 95% доверительные интервалы (ДИ). При необходимости проводили анализ чувствительности путем последовательного исключения отдельных исследований.

Оценка риска систематической ошибки и качества доказательств. Риск систематической ошибки в нерандомизированных исследованиях оценивали с использованием ROBINS-I [11]. Для рандомизированных исследований применяли инструмент RoB-2 [12]. Качество доказательств по основному исходу анализировали по системе GRADE [13] с учетом риска смещения, несогласованности результатов, непрямоты, неточности и вероятности публикационного смещения.

Публикационное смещение оценивали визуально с использованием воронкообразной диаграммы (funnel plot). С учетом ограниченного числа включенных исследований и высокой гетерогенности формальные статистические тесты асимметрии не применяли.

Результаты и обсуждение

Развитие ИГ у недоношенных детей связывают с антенатальными и постнатальными факторами, нарушающими ангиогенез [1–4]. Плацентарная дисфункция и внутри­утробная гипоксия рассматриваются как факторы, активирующие HIF-зависимую экспрессию VEGF и усиливающие сосудистую пролиферацию [2–8].

Незрелость эндотелия у глубоко недоношенных новорожденных может усиливать чувствительность к ангиогенным стимулам и нарушать регуляцию сосудистого роста [1, 5–7, 14]. Данные преимущественно носят экспериментальный и ассоциативный характер, причинно-следственные связи не доказаны [6–8].

Инфантильная гемангиома и БЛД имеют общие патогенетические механизмы, включая гипоксию, VEGF-опосредованную регуляцию ангиогенеза и нарушения сосудистого ремоделирования легочной ткани [1–5]. Однако прямая взаимосвязь между этими состояниями требует дальнейшего изучения. Суммарная схема предполагаемых взаимодействий представлена на рисунке 1.

Рисунок 1 отражает взаимодействие антенатальных и постнатальных факторов, связанных с дисрегуляцией ангиогенеза у недоношенных детей. Гипоксия и воспаление активируют HIF-зависимые пути и эндотелиальные предшественники, что может усиливать сосудистую пролиферацию при ИГ.

Экспрессия плацентарных маркеров, включая глюкозный транспортер 1 (glucose transporter 1, GLUT-1) в клетках ИГ, поддерживает гипотезу их плацентарного происхождения [14–17]. Гипоксическое повреждение ворсин хориона при плацентарной недостаточности или пре­эклампсии может приводить к изменению фенотипа эндотелия и его миграции в фетальный кровоток [16, 17]. У глубоко недоношенных детей незрелость сосудистой системы и сохраняющаяся гипоксическая стимуляция могут способствовать реализации ангиогенного ответа [18]. ИГ чаще выявляются после осложненной беременности (плацентарные аномалии, преэклампсия, нарушение объема околоплодных вод), что согласуется с данной концепцией [19–21]. ИГ и БЛД частично перекрываются по ангиогенным механизмам (гипоксия, VEGF-сигналинг), однако их причинно-следственная связь не установлена [22, 23].

Несмотря на имеющиеся сведения о патогенезе ИГ у недоношенных детей, данные об эффективности системной терапии β-блокаторами в этой группе неоднородны. Исследования различаются по дизайну, критериям оценки ответа и характеристикам пациентов, что ограничивает сопоставимость результатов.

Как отмечено выше, гипоксия рассматривается как один из ключевых факторов, ассоциированных с повышенной частотой ИГ у недоношенных детей. Активация HIF-1α при антенатальных и постнатальных гипоксических воздействиях сопровождается стимуляцией ангиогенных каскадов (VEGF, FGF, ангиопоэтины, металлопротеиназы), что усиливает сосудистую пролиферацию в постнатальном периоде [24, 25]. Повторяющаяся гипоксия у глубоко недоношенных активирует эндотелиальные предшественники с плацентоподобным фенотипом и может способствовать формированию ИГ [19, 26].

Постнатальная гипоксемия и дыхательная нестабильность могут поддерживать ангиогенную активность и пролиферацию сосудистых клеток, ассоциируясь с более длительным ростом и поздней инволюцией ИГ [27, 28]. БЛД не рассматривается как причина формирования гемангиом, однако может выступать фактором, модифицирующим их течение за счет хронической гипоксии и воспаления [29, 30].

Совокупность данных указывает на взаимосвязь плацентарной дисфункции, гипоксии и активации ангиогенеза, что может определять особенности течения ИГ [24]. У недоношенных детей респираторная поддержка и фармакотерапия могут ассоциироваться с колебаниями уровня оксигенации и изменениями микроциркуляции, что потенциально влияет на регуляцию ангиогенеза [31, 32]. Изменения оксигенации при интенсивной терапии у недоношенных ассоциированы с активацией HIF-1α-опосредованных ангиогенных механизмов (VEGF, ангиопоэтины) и нарушением регуляции сосудистой пролиферации [25].

Материнские факторы, сопровождающиеся плацентарной гипоперфузией, рассматриваются как возможный источник гипоксического стресса и ангиогенной дисрегуляции [33]. Незрелость эндотелия у недоношенных может способствовать повышенной пролиферации таких клеток.

Современные концепции патогенеза предполагают последовательную связь плацентарной дисфункции, гипоксии, повышения ангиогенной чувствительности эндотелия и активации HemSC (Hemangioma-derived Stem Cells — стволовые клетки гемангиомы). У недоношенных повышенная реактивность HemSC к ангиогенным сигналам может способствовать большей выраженности пролиферативной фазы ИГ [34–38].

Недоношенность в сочетании с гипоксией, лечебными воздействиями и плацентарной дисфункцией ассоциирована с ангиогенной дисрегуляцией и более высокой частотой ИГ. Эти процессы могут отражать системные нарушения сосудистой регуляции, особенно при БЛД [39–41]. Указанные биологические особенности могут отражаться на клиническом течении заболевания. У глубоко недоношенных детей чаще выявляются множественные гемангиомы, что связывают с системной ангиогенной активацией и повторяющимися гипоксическими воздействиями. Дебют опухолей у этой группы нередко отсрочен: они появляются через несколько недель после рождения, после чего переходят в характерную для ИГ пролиферативную фазу [35, 41].

У недоношенных чаще выявляются функционально значимые локализации ИГ, прежде всего периорбитальные, ассоциированные с риском нарушения зрения. Клиническое значение имеют также поражения периоральной, носовой, околоушной, шейной, губной и аногенитальной областей, которые могут приводить к выраженным функциональным нарушениям дыхания, вскармливания, отправления естественных потребностей организма, снижению слуха, зрения или изъязвлению [40].

Бронхолегочная дисплазия формируется в условиях хронической гипоксии, эпизодов десатурации, длительной кислородотерапии и воспалительного ремоделирования легочной ткани. Эти факторы сопровождаются активацией ангиогенных сигнальных путей, включая HIF-1α-опосредованные механизмы и регуляцию факторов роста (VEGF, FGF, TGF-β). Перекрытие ангиогенных механизмов БЛД и ИГ позволяет предположить, что у детей с БЛД могут сохраняться условия для более выраженной или пролонгированной пролиферативной фазы гемангиом [42].

Колебания сатурации, ИВЛ, анемия и постнатальные стероиды могут усиливать гипоксическое и воспалительное воздействие, влияя на ангиогенную регуляцию. Это ассоциируется с более частым выявлением множественных форм, отсроченного дебюта и функционально значимых локализаций ИГ у недоношенных [43].

Пропранолол является терапией первой линии при ИГ, однако у детей с БЛД его применение требует осторожности из-за риска брадикардии и бронхоспазма на фоне гипоксии и дыхательной нестабильности. Рекомендуется старт с низких доз и тщательный мониторинг [40, 44–46]. Следует учитывать, что в клинических рекомендациях Мин­здрава России для лечения ИГ рекомендован пропранолол в форме раствора для пер­орального применения1, зарегистрированный для данной нозологии. При этом в ряде исследований, включенных в настоящий метаанализ, применялись различные лекарственные формы пропранолола, в том числе таблетированные, что следует учитывать при интерпретации результатов. Российский клинический опыт применения β-блокаторов при ИГ, представленный в работах Н.П. Котлуковой и соавт. [47–49], также подтверждает эффективность и безопасность системной терапии при соблюдении стандартов мониторинга.

При адекватном мониторинге эффективность пропранолола у недоношенных сопоставима с таковой у доношенных, однако системная терапия требуется не всегда. При небольших поверхностных очагах может рассматриваться местная терапия тимололом [50, 51]. Лазерные методы не относятся к терапии первой линии и используются преимущественно при поверхностных ИГ со стойкими резидуальными сосудистыми изменениями в фазе инволюции или после завершения лечения1. Выбор терапии ИГ определяется типом очага, клинической значимостью поражения и потенциальными рисками применения β-блокаторов. Подобные результаты эффективности и безопасности системной терапии пропранололом представлены и в отечественных исследованиях, включая пациентов с сопутствующей кардиальной патологией [48]. Подходы к лечению, основанные на современных публикациях [44–46, 51, 53–55], представлены в таблице 1.

Таблица 1 систематизирует данные литературы по выбору терапии ИГ у недоношенных детей. При поверхностных очагах вне функционально значимых зон предпочтителен местный тимолол. Глубокие, смешанные и быстро растущие формы, а также поражения функционально значимых зон, как правило, требуют применения системного пропранолола. Лазер применяется как дополнение или альтернатива при противопоказаниях к β-блокаторам. У недоношенных, особенно при БЛД, необходима индивидуальная оценка риска системной терапии.

Подходы к лечению ИГ у недоношенных детей целесообразно рассматривать с учетом особенностей сосудистой регуляции. Плацентарная дисфункция, эпизоды гипоксии, незрелость микроциркуляции и длительная респираторная поддержка ассоциированы с ангиогенной дисрегуляцией [44–46]. При БЛД эти изменения могут быть более выражены, что потенциально влияет на клиническое течение гемангиом.

Понимание ключевых механизмов ангиогенеза имеет клиническое значение и позволяет оптимизировать выбор терапии у недоношенных детей [47, 48]. Данные об эффективности пропранолола в этой группе остаются неоднородными, что послужило основанием для выполнения метаанализа.

Метаанализ эффективности пропранолола

Отбор исследований проводили в соответствии с PRISMA 2020 [9]. Схема отбора исследований представлена на рис. 2.

Всего идентифицировано 412 публикаций. После удаления дубликатов в скрининг включено 287, из которых 247 исключены на этапе анализа заголовков и аннотаций в связи с несоответствием критериям включения, применением топического тимолола или отсутствием данных об исходах. Полнотекстовая оценка проведена для 40 статей, 30 из них исключены из-за дублирования выборок, отсутствия количественных данных о клиническом ответе или извлекаемых данных по системному пропранололу. В метаанализ включено 10 исследований (табл. 2) с суммарным объемом выборки 809 пациентов. Во всех работах представлены данные о числе пациентов с клиническим ответом в общем размере выборки, что обеспечило выполнение метаанализа пропорций.

В анализ включено 10 исследований, опубликованных в 2011–2023 гг. Объем выборок варьировал от 12 до 456 участников. Доля клинического ответа составляла от 60 до 100%. Большинство включенных исследований имели нерандомизированный дизайн, что предполагает потенциальный риск систематической ошибки, это учитывалось при интерпретации результатов. Более низкая доля клинического ответа в исследовании C. Léauté-Labrèze et al. [56], вероятно, обусловлена особенностями дизайна рандомизированного контролируемого исследования, включавшего несколько режимов дозирования пропранолола и групп сравнения. Распределение долей ответа представлено на рисунке 3. Forest plot отражает межисследовательскую вариабельность при преимущественно высоких значениях показателя.

На рисунке 3 представлены точечные оценки доли клинического ответа в отдельных исследованиях с 95% ДИ. Большинство работ демонстрируют высокую эффективность (преимущественно 0,85–1,00), однако в отдельных исследованиях отмечаются более низкие значения, что сопровождается высокой межисследовательской гетерогенностью (I2=88%). Интегральная оценка по модели случайных эффектов составила 0,91 (95% ДИ 0,79–0,96), что на графике обозначено пунктирной линией. Для визуальной оценки возможного публикационного смещения построен funnel plot (рис. 4).

Согласно рисунку 4 funnel plot демонстрирует визуальную асимметрию распределения точек, что может свидетельствовать о возможном публикационном смещении; однако при числе включенных исследований k=10 и высокой межисследовательской гетерогенности (I2=88%) интерпретация асимметрии ограничена. Для комплексной оценки качества включенных данных выполнен анализ риска систематической ошибки по шкале ROBINS-I (табл. 3).

В 4 исследованиях риск систематической ошибки был оценен как умеренный, в 6 — как серьезный. Основными источниками потенциального смещения являлись нерандомизированный дизайн, отсутствие рандомизации, возможное влияние смешивающих факторов и вариабельность критериев оценки клинического ответа.

Несмотря на выявленные методологические ограничения, направление эффекта во всех исследованиях свидетельствовало в пользу высокой эффективности пропранолола. Полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью ввиду преобладания нерандомизированных исследований, наличия работ с серьезным риском систематической ошибки и высокой межисследовательской гетерогенности.

Следует учитывать, что в большинстве включенных в метаанализ исследований применялась таблетированная форма пропранолола или препараты, приготовленные extemporaneously из таблеток, поскольку специализированный раствор пропранолола для лечения ИГ был разработан и зарегистрирован позднее. Лишь в одном рандомизированном исследовании использовался стандартизированный пер­оральный раствор пропранолола [56].

Суммарное качество доказательств по основному исходу оценивали по системе GRADE. Итоговые результаты представлены в таблице 4.

Согласно данным таблицы 4 суммарное качество доказательств по основному исходу было оценено как низкое. Понижение уровня обусловлено преобладанием нерандомизированных исследований и выраженной межисследовательской гетерогенностью (I2=88%). Ограничений по непрямой применимости выявлено не было. Возможное публикационное смещение учтено при итоговой оценке.

В метаанализ включено 10 исследований с суммарным объемом выборки 809 пациентов. Суммарная доля клинического ответа на системный пропранолол по модели случайных эффектов составила 0,91 (95% ДИ 0,79–0,96). Несмотря на выраженную гетерогенность данных, направление эффекта во всех исследованиях свидетельствовало в пользу высокой эффективности терапии.

Заключение

Инфантильные гемангиомы у недоношенных детей формируются на фоне ангиогенной незрелости, ассоциированной с плацентарной дисфункцией, гипоксическими эпизодами и особенностями постнатальной адаптации, включая БЛД. Полученные данные позволяют рассматривать ИГ и БЛД как возможные клинические проявления общего феномена нарушенного сосудистого развития у недоношенных детей. Указанные биологические предпосылки могут обусловливать более частое возникновение клинически значимых очагов и необходимость системной терапии ИГ. Полученные результаты подтверждают, что пропранолол остается эффективным препаратом первой линии в данной популяции. Согласно международным руководствам и клиническим рекомендациям Мин­здрава России «Гемангиома инфантильная» (2023), предпочтительным режимом системной терапии ИГ у детей является пропранолол в лекарственной форме «раствор для приема внутрь». Вместе с тем необходимы дальнейшие стандартизированные исследования с унифицированными критериями оценки ответа и анализом долгосрочных исходов, что позволит уточнить роль сосудистой незрелости как общего патогенетического механизма у недоношенных детей и оптимизировать персонализированный подход к терапии.

Сведения об авторах:

Царева Жанна Александровна — врач аллерголог-иммунолог, педиатр, пульмонолог отделения пульмонологии ГАУЗ СО «ДГКБ № 9»; 620134, Россия, г. Екатеринбург, ул. Решетская, д. 51; ORCID iD 0009- 0005-6459-763X

Царькова Софья Анатольевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой поликлинической педиатрии института педиатрии и репродуктивной медицины ФГБОУ ВО УГМУ Мин­здрава России; 620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3; ORCID iD 0000-0003-4588-5909

Трунова Юлия Александровна — к.м.н., доцент кафед­ры поликлинической педиатрии института педиатрии и репродуктивной медицины ФГБОУ ВО УГМУ Мин­здрава России; 620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3; врач детский кардио­лог Детского кардио­ревматологического центра ГАУЗ СО «ДГКБ № 11»; 620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Нагорная, д. 48; ORCID iD 0000-0001-9261-41119

Контактная информация: Царева Жанна Александровна, е-mail: dmb9zhanna@yandex.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 16.03.2026.

Поступила после рецензирования 08.04.2026.

Принята в печать 30.04.2026.

About the authors:

Zhanna A. Tsareva — Allergologist&Immunologist, Pediatrician, Pulmonologist at the Department of Pulmonology, Children City Clinical Hospital No. 9; 51, Reshetskaya str., Yekaterinburg, 620134, Russian Federation; ORCID iD 0009-0005-6459-763X

Sofia A. Tsarkova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Polyclinic Pediatrics, Institute of Pediatrics and Reproductive Medicine, Ural State Medical University; 3, Repin str., Yekaterinburg, 620028, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4588-5909

Yulia A. Trunova — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Polyclinic Pediatrics, Institute of Pediatrics and Reproductive Medicine, Ural State Medical University; 3, Repin str., Yekaterinburg, 620028, Russian Federation; Pediatric Cardiologist at the Children’s Cardiorheumatology Center, Children City Clinical Hospital No. 11; 48, Nagornaya str., Yekaterinburg, 620028, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9261-41119

Contact information: Zhanna A. Tsareva, e-mail: dmb9zhanna@yandex.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 16.03.2026.

Revised 08.04.2026.

Accepted 30.04.2026.

¹Клинические рекомендации Мин­здрава России. Гемангиома инфантильная. 2023. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/769_1 (дата обращения: 11.03.2026).