Введение

Острые респираторные инфекции верхних и нижних дыхательных путей продолжают занимать лидирующее положение среди всех заболеваний в педиатрической практике [1–3]. При этом у детей показатели заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) составляет более 90% от всех регистрируемых в России инфекционных и паразитарных заболеваний и намного выше, чем у взрослых [4]. Ведущим симптомом заболеваний органов дыхания является продуктивный кашель, который у 62% детей сопровождается транзиторной бронхиальной обструкцией на фоне ОРВИ [5, 6]. К этому предрасполагают анатомо-физиологические особенности дыхательных путей у детей, такие как: узость их просвета, обильное кровоснабжение, недоразвитие эластической ткани, высокая вязкость бронхиального секрета, нарушающая продвижение мокроты в бронхах за счет повышения адгезии секрета респираторного тракта, снижения активности биения ресничек мерцательного эпителия и несостоятельности сократительного аппарата бронхов [7, 8]. Диаметр бронха среднего калибра у ребенка составляет 4 мм, а отек слизистой даже на 1 мм вызывает сужение бронха на 50% [9]. В патогенезе влажного кашля ведущая роль принадлежит воспалительному процессу в слизистой оболочке дыхательных путей с развитием отека, гиперемии, увеличением мукостаза и обструкции дыхательных путей [10]. При остром воспалении дыхательных путей в развитии кашля важную роль может играть раздражение ирритантных рецепторов и С-рецепторов, которые являются кашлевыми рецепторами бронхов, передающими импульсы с периферии в кашлевой центр продолговатого мозга [11]. Таким образом, формирование кашля с мокротой у детей с острыми респираторными инфекциями имеет достаточно сложный механизм, что патогенетически обосновывает назначение комбинированных препаратов, оказывающих тройной эффект: муколитический, мукокинетический и бронхолитический [12–14]. Такие муколитические препараты должны соответствовать строгим требованиям, и прежде всего не должны состоять более чем из трех активных ингредиентов разных фармакологических групп, а также они должны включать не более чем один ингредиент из каждой фармакологической группы. Каждый активный ингредиент в комбинированных средствах должен содержаться в безопасной дозе, которая имеет клиническую эффективность, а сам препарат должен соответствовать выраженности купируемых симптомов и не увеличивать риск возникновения нежелательных лекарственных эффектов [15]. Комбинированные лекарства, которые включают в себя несколько компонентов в единую лекарственную форму, позволяют тем самым повысить комплаентность пациентов при обеспечении максимальной эффективности комплексной фармакотерапии [16, 17].

К таким многокомпонентным мукоактивным средствам, эффективность и безопасность которых доказаны, относится препарат Аскорил БС раствор [18], в состав которого входят ингредиенты, применяемые для симптоматического лечения продуктивного кашля у детей с острыми респираторными инфекциями.

В состав данного многокомпонентного препарата входят бронхолитик и модулятор мукоцилиарного транспорта (сальбутамола сульфат 1 мг), мукокинетик и муколитик (гвайфенезин 50 мг) и муколитик и секретолитик (бромгексина гидрохлорид 2 мг). Аскорил БС выпускается в форме раствора по 100 и 200 мл.

Действие данного препарата многокомпонентное и полностью соответствует вышеописанным требованиям к данной группе лекарственных средств. Так, сальбутамол оказывает не только бронхолитическое действие, но и активирует мукоцилиарный клиренс за счет стимуляции функции реснитчатого эпителия дыхательных путей [19], при этом приводит к увеличению холинергической нейротрансмиссии, возрастанию секреции слизистых желез и усилению продукции сурфактанта. Сальбутамол также оказывает противовоспалительный эффект [20]. Данный эффект реализуется за счет торможения выброса медиаторов воспаления из тучных клеток и базофилов, в частности анти-IgE-индуцированного выброса гистамина. Все эти свойства позволяют использовать сальбутамол в качестве активатора мукоцилиарного клиренса, бронхолитика и противовоспалительного средства. Другой компонент — гвайфенезин — оказывает стимулирующее действие на секреторные клетки дыхательных путей, которые вызывают образование нейтральных полисахаридов, тем самым нормализуя реологические свойства мокроты за счет уменьшения ее вязкости и повышения объема; в итоге происходит эвакуация мокроты, непродуктивный кашель переходит в продуктивный. Гвайфенезин способствует уменьшению психогенного напряжения с вегетативной симптоматикой, которая может поддерживать кашлевой рефлекс [21]. Третий компонент препарата — бромгексин — обладает муколитическим и секретолитическим эффектом [22]. В организме бромгексин метаболизируется в амброксол, который усиливает работу бокаловидных клеток респираторного тракта, вследствие чего происходит высвобождение лизосомальных ферментов, гидролизующих мукопротеиды, кроме того, бромгексин восстанавливает мукоцилиарный клиренс за счет стимуляции выработки нейтральных полисахаридов и сурфактанта.

Таким образом, все указанные компоненты, которые входят в состав препарата Аскорил БС, оказывают синергический эффект, что приводит к улучшению работы мукоцилиарного клиренса, регуляции секреции мокроты и нормализации ее реологических свойств на фоне снижения гиперреактивности бронхов.

Цель исследования: провести анализ клинической эффективности и безопасности применения комбинированного муколитического раствора, содержащего бромгексин, гвайфенезин и сальбутамол, у детей с продуктивным кашлем при ОРВИ.

Материал и методы

Задачи исследования:

Оценить клиническую эффективность применения комбинированного муколитического препарата, содержащего бромгексин, гвайфенезин и сальбутамол, в форме раствора без сахара у детей с продуктивным кашлем при ОРВИ.
Провести анализ безопасности применения комбинированного муколитического раствора, содержащего бромгексин, гвайфенезин и сальбутамол, в форме раствора без сахара у детей с продуктивным кашлем при ОРВИ.
Оценить удовлетворенность терапией среди родителей детей с продуктивным кашлем при ОРВИ.

У всех наблюдаемых пациентов имелось информационное согласие на участие в исследовании. Набор пациентов осуществлялся в г. Казани на базе поликлинического отделения ГАУЗ «ДГКБ № 7». Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

В одноцентровое проспективное открытое сравнительное неконтролируемое клиническое исследование включали пациентов согласно критериям включения: дети в возрасте от 2 до 15 лет с диагнозом ОРВИ, имеющие продуктивный кашель, требующий назначения мукоактивной терапии.

Критерии исключения: индивидуальная непереносимость компонентов в составе комбинированного муколитического препарата, содержащего бромгексин, гвайфенезин и сальбутамол, в форме раствора без сахара; тяжелое течение ОРВИ, являющееся показанием к госпитализации в стационар; наличие пневмонии или другого заболевания, которое может оказать влияние на течение болезни и/или оценку клинической эффективности проводимого лечения; наличие сопутствующей патологии, изменяющей естественное течение заболевания и влияющей на результат терапии (бронхиальная астма, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, муковисцидоз, врожденные пороки сердца и др.); применение бронхолитических, антигистаминных препаратов, ингаляционных и системных глюкокортикостероидов, других противокашлевых препаратов, применение антибиотиков в течение предшествующих 10 дней.

В данное исследование включено 80 детей в возрасте от 2 до 15 лет с продуктивным кашлем, которым был выставлен диагноз ОРВИ. Из них основную группу составили 40 детей, которые получали в составе комплексной терапии многокомпонентный мукоактивный комбинированный муколитический препарат, содержащий бромгексин, гвайфенезин и сальбутамол (Аскорил БС), в возрастной дозировке. Дозировка у детей от 2 до 6 лет составила по 5 мл 3 р/день, от 6 до 12 лет — по 5–10 мл 3 р/день, от 12 до 15 лет — по 10 мл 3 р/день. Препарат назначался в соответствии с инструкцией в течение 4–5 дней. Группу сравнения составили 40 детей, получавших в составе комплексной терапии муколитики, выбранные врачом для данной клинической ситуации (15 детей получали бромгексин, 14 — карбоцистеин и 11 — амброксол). Длительность назначения соответствовала инструкции: карбоцистеин — не более 5–7 дней, бромгексин и амброксол — 5 дней. Длительность применения препарата зависела от клинической эффективности (снижение выраженности кашля, улучшение отхождения мокроты). Препараты назначали согласно инструкции. Комплексную терапию наблюдаемых детей с диагнозом ОРВИ осуществляли на основании клинических рекомендаций Минздрава России. Оценивали выраженность дневного и ночного кашля по шкале тяжести кашля (табл. 1), а также количество мокроты. Кроме того, на 7–10-е сутки оценивали общую удовлетворенность принимаемым препаратом.

Приводим график оценочных визитов наблюдаемых детей с ОРВИ:

Визит 1: включение в программу исследования на основе критериев включения, сбор анамнеза жизни и заболевания, выявление сопутствующих болезней и оценка проводимой терапии; первичный объективный осмотр пациента с выявлением симптомов ОРВИ; постановка диагноза, оценка выраженности кашля по шкале тяжести; назначение мукоактивной терапии; назначение дополнительной терапии (анальгетик-антипиретик, деконгестанты и др.).
Визит 2 (3-и сутки): оценка выраженности симптомов ОРВИ, особый акцент на динамику кашля по шкале тяжести в сравнении с визитом 1, оценка эффективности и переносимости проводимой терапии.
Визит 3 (5-е сутки): оценка выраженности симптомов ОРВИ, особый акцент на динамику кашля по шкале тяжести в сравнении с визитом 1; а также оценка эффективности и переносимости проводимой терапии.
Визит 4 (7–10-е сутки): оценка клинической эффективности лечения; регистрация нежелательных явлений (НЯ); заполнение опросника удовлетворенности лечением.

На последнем (4-м) визите родителям пациентов было предложено заполнить опросник, с помощью которого была проведена оценка общей удовлетворенности проводимой терапией.

Безопасность препарата Аскорил БС раствор оценивали на основе частоты возникновения НЯ, которые были выявлены у наблюдаемых детей, а также отсутствия у них тяжелых НЯ и серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и удовлетворенности лечением.

Статистическую обработку проводили методами вариационной статистики с расчетом среднего арифметического, доверительного интервала, проверки гипотезы о равенстве средних по t-критерию Стьюдента. Распределение соответствовало нормальному. Различия между величинами считали статистически значимыми при вероятности 95% (р<0,05) и выше.

Результаты исследования

Группы наблюдения были полностью сопоставимы по возрасту и тяжести заболевания.

На визите 1 была проведена оценка данных анамнеза, которая показала, что у всех наблюдаемых детей с ОРВИ отмечались затруднения при откашливании мокроты во время дневного и ночного кашля. В основной группе детей средний срок появления продуктивного кашля составил 1,43±0,75 дня, а в группе сравнения — 1,44±0,69 дня от начала заболевания (р>0,05). Анализ кашля по шкале тяжести показал, что выраженность симптомов дневного кашля до начала терапии в основной группе составила 3,5±0,6 балла, а ночного кашля — 2,8±0,6 балла, тогда как в группе сравнения — соответственно 3,4±0,7 и 2,9±0,8 балла, т. е. достоверных различий между группами не было.

На визите 2 к 3-му дню лечения у 85% детей в группе, получающей исследуемый препарат, была отмечена положительная динамика со стороны характера кашля, что проявлялось не только уменьшением его частоты и интенсивности, но и улучшением отхождения мокроты, тогда как в группе сравнения результаты были несколько хуже и только у 72,5% (p<0,05) имело место улучшение процесса. Положительные результаты на фоне комбинированной мукоактивной терапии были отмечены со стороны как дневного, так и ночного кашля (уменьшение его частоты и интенсивности, улучшение отхождения мокроты). Сравнение между группами показало, что выраженность симптомов дневного кашля в основной группе снизилась в 2 раза, тогда как в группе сравнения — только в 1,2 раза (p<0,05), а ночного кашля — соответственно в 2,1 и 1,6 раза (p<0,05) (табл. 2).

На визите 3 к 5-му дню лечения сравнение между группами показало, что выраженность симптомов дневного кашля в основной группе уменьшилась в 5 раз, а в группе сравнения — в 2,6 раза (p<0,05), а ночного кашля — соответственно в 4 и 2,9 раза (p<0,05).

Динамика разрешения кашля среди пациентов, получающих Аскорил БС, и в группе сравнения в зависимости от применяемого препарата представлена в таблице 3.

Анализ динамики разрешения кашля в баллах по шкале тяжести в зависимости от применяемого препарата показал, что лучшие результаты отмечались у детей, принимающих Аскорил БС. Так, к 5-му дню выраженность симптомов дневного кашля уменьшилась в 5 раз, а ночного кашля — в 4 раза (p<0,05). В группе сравнения у пациентов, получающих амброксол, к 5-му дню выраженность симптомов дневного кашля уменьшилась в 2,9 раза, а ночного кашля — в 3,2 раза; у пациентов, получающих бромгексин, — в 2,5 и 2,8 раза соответственно; у пациентов, получающих карбоцистеин, — в 2,4 и 2,6 раза соответственно. Так, среди препаратов группы сравнения более медленная положительная динамика кашля отмечалась у карбоцистеина, а более быстрая — у амброксола. Однако достоверной разницы по данному показателю между препаратами группы сравнения не выявлено, поэтому можно говорить лишь о наблюдаемой тенденции.

К 10-му дню наблюдения остаточный постинфекционный дневной кашель, который использовали как критерий сравнения между группами, сохранялся в основной группе только у 5 (12,5%) детей, тогда как в группе сравнения — у 11 (27,5%) (р<0,05), т. е. в 2,2 раза чаще.

Полное выздоровление к 7-му дню от начала терапии среди детей, получавших многокомпонентный мукоактивный комбинированный муколитический препарат, содержащий бромгексин, гвайфенезин и сальбутамол, в форме раствора без сахара, отмечалось в 85% случаев, улучшение — в 10%, отсутствие изменений — в 5%. В то же время в группе сравнения, получающей муколитики, на 7-й день полностью поправились 62,5% детей, улучшение наступило у 27,5%, положительная динамика отсутствовала у 10,0% детей. То есть на фоне комбинированной мукоактивной терапии дети быстрее выздоравливали и в 2 раза чаще у них наблюдалась положительная динамика.

Период обострения на фоне комбинированной муколитической терапии сократился на 2 дня. Так, выздоровление в среднем отмечалось в основной группе к 7-му дню от начала лечения, в группе сравнения — только к 9-му дню (p<0,05).

Динамическое наблюдение за детьми с ОРВИ показало, что 5% пациентов из основной группы в связи с присоединением бактериальных осложнений были назначены антибиотики, однако необходимость проведения антибиотикотерапии была в 2 раза ниже, чем в группе сравнения (10%, p<0,05).

Изучение НЯ при применении исследуемого препарата в основной группе показало, что у 95,0% детей с ОРВИ, имеющих продуктивный кашель, отмечалась хорошая переносимость этого препарата. НЯ были выявлены только у 2 (5,0%) детей в виде аллергической реакции (2,5%) и реакции со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, рвоты (2,5%), что связано с индивидуальной непереносимостью препарата. В группе сравнения НЯ при применении препаратов отмечались у 3 (7,5%) детей в виде аллергической сыпи (2,5%) и диспептических проявлений (5%). При анализе группы сравнения в зависимости от применяемого препарата установлено, что чаще всего отмечались НЯ у получавших карбоцистеин — в 14,2% случаев (у 2 детей). Из них у 1 (7,1%) ребенка отмечалась аллергическая сыпь и еще у 1 (7,1%) пациента — диспетические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта. У пациентов, получавших амброксол, в 9,1% случаев (у 1 ребенка) отмечалась тошнота и рвота на фоне применения препарата. При использовании бромгексина НЯ не выявлено. Тяжелые НЯ и СНЯ в обеих группах не зарегистрированы.

Все родители пациентов отметили общую удовлетворенность лечением, что связано со сроками купирования симптомов ОРВИ на фоне эффективной фармакотерапии. Однако в основной группе удовлетворенность приемом исследуемого препарата была наиболее высокой. По показателю «очень хорошая и хорошая» лидировали пациенты основной группы: 82,5% обследованных по сравнению с 65% из группы сравнения. Вероятно, это связано с более быстрым, по мнению родителей пациентов, эффектом, меньшей длительностью приема препарата (в основной группе этот показатель составил 5,52±0,74 дня, а в группе сравнения — 7,82±0,74 дня, p<0,05) и хорошей переносимостью. Длительность применения определялась клинической эффективностью (снижение выраженности кашля, улучшение отхождения мокроты).

Обсуждение

Одним из ведущих симптомом ОРВИ является продуктивный кашель, который у 62% детей сопровождается транзиторной бронхиальной обструкцией [5, 6]. Это обусловлено анатомо-физиологическими особенностями респираторного тракта у детей, и прежде всего узостью просвета и склонностью к быстрому развитию отека [7, 8], при этом отек слизистой даже на 1 мм вызывает сужение бронха на 50% [9]. Из этого следует, что в патогенезе влажного кашля в результате развития воспалительного процесса в дыхательных путях имеет место сложный механизм, который включает не только повышение вязкости бронхиального секрета и нарушение продвижения мокроты, но и отек, что приводит к сужению и обструкции дыхательных путей [10]. Исходя из этого, патогенетически обоснованным является назначение при продуктивном кашле у детей с ОРВИ комбинированных препаратов, оказывающих тройной эффект: муколитический, мукокинетический и бронхолитический — и воздействующих на все возможные механизмы возникновения кашля [12–14]. Ряд проведенных исследований показал преимущество комбинированной терапии в лечении заболеваний бронхолегочной системы, сопровождающихся кашлем с трудноотделяемой мокротой [17].

В нашем исследовании был использован многокомпонентный мукоактивный комбинированный муколитический препарат в форме раствора (Аскорил БС), содержащий бромгексин, гвайфенезин и сальбутамол, в возрастной дозировке согласно инструкции, применяемый для терапии продуктивного кашля у детей с ОРВИ за счет присутствия в нем муколитика и секретолитика — бромгексина гидрохлорида, мукокинетика и муколитика — гвайфенезина и бронхолитика и модулятора мукоцилиарного транспорта — сальбутамола сульфата. Такой комбинированный состав позволяет воздействовать на все патогенетические звенья влажного кашля с учетом особенностей строения дыхательных путей в детском возрасте.

Многокомпонентный мукоактивный комбинированный муколитический препарат в форме раствора без сахара, содержащий бромгексин, гвайфенезин и сальбутамол, показал высокую эффективность у детей с ОРВИ и продуктивным кашлем в возрасте от 2 до 15 лет. Это подтверждается тем, что на фоне приема данного препарата значительно быстрее улучшается отхождение мокроты, снижается интенсивность и частота дневного и ночного кашля и потребность в назначении антибиотиков, сокращается период обострения. Положительный клинический эффект на фоне применения данного препарата в составе терапии продуктивного кашля у детей можно объяснить его влиянием на различные патогенетические механизмы развития заболевания. Так, бромгексин разжижает мокроту, увеличивает ее объем; сальбутамол является активатором мукоцилиарного клиренса, бронхолитиком, уменьшает гиперреактивность бронхов; гвайфенезин переводит непродуктивный кашель в продуктивный, способствует уменьшению психогенного напряжения. Исследованный препарат показал хорошую переносимость при лечении продуктивного кашля у детей с ОРВИ и отсутствие СНЯ. Полученные данные согласуются с ранее проведенными нами исследованиями, в которых многокомпонентный мукоактивный комбинированный муколитический препарат, содержащий бромгексин, гвайфенезин и сальбутамол, назначали при лечении острого бронхита у детей [14].

Заключение

Появление продуктивного кашля у детей с острыми респираторными заболеваниями наблюдается в ранние сроки заболевания (в среднем на 1,44 дня), а эффективная терапия с назначением многокомпонентного мукоактивного комбинированного муколитического препарата, содержащего бромгексин, гвайфенезин и сальбутамол, в форме раствора без сахара позволяет добиваться существенного регресса продуктивного кашля, что проявляется уменьшением тяжести дневного и ночного кашля на 50% уже к 3-му дню от начала лечения. На фоне проводимого лечения отмечается уменьшение длительности заболевания на 2 дня и клиническое выздоровление в более короткие сроки, что приводит к снижению потребности в системных антибиотиках.

Таким образом, применение современного комбинированного муколитического препарата, содержащего бромгексин, гвайфенезин и сальбутамол, в форме раствора для приема внутрь без сахара показало высокую эффективность при продуктивном кашле у детей с ОРВИ и хороший профиль переносимости. В связи с доказанной высокой эффективностью и безопасностью комбинированный муколитический препарат может быть рекомендован к широкому практическому применению в составе комплексной терапии продуктивного кашля при ОРВИ у детей с 2 лет в соответствующей возрастной дозировке в среднем в течение 5 дней.

Статья подготовлена при поддержке компании «Гленмарк». Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.