Синдром Жильбера: симптомы и диагностика

Синдром Жильбера — наследственная особенность работы печёночного фермента UGT1A1, из-за которой в крови периодически повышается непрямой билирубин при нормальных печёночных ферментах. Это не гепатит и не цирроз. Диагноз ставят после исключения болезней крови и печени, специального лечения большинству людей не назначают, а врачу о синдроме нужно сообщать из-за некоторых лекарств.

Синдром Жильбера: сложенный полосатый фартук и деревянная лопатка на светлом столе

Чаще всего о нём узнают случайно: на профосмотре или перед операцией в бланке стоит билирубин выше нормы, а самочувствие хорошее. Слово «желтуха» и мысли о печени пугают, хотя сам синдром доброкачественный. Но диагноз всё равно подтверждают анализами: билирубин повышается и при болезнях, которым нужно лечение. Что вообще означает этот показатель, написано в статье про билирубин.

Коротко о главном

у людей с синдромом активность фермента UGT1A1 составляет около 30% от нормы, а примерно у трети симптомов нет совсем;
диагноз остаётся диагнозом исключения: растёт непрямой билирубин, а АЛТ, АСТ и общий анализ крови не показывают болезни печени или гемолиза;
подъём билирубина провоцируют голод, обезвоживание, болезнь, сильная нагрузка и стресс, поэтому важны регулярная еда и достаточное питьё;
главное практическое значение у синдрома имеют лекарства: иринотекан, атазанавир и ряд других препаратов, поэтому о диагнозе сообщают каждому врачу.

Что такое синдром Жильбера и почему он возникает?

Синдром Жильбера — это врождённое снижение активности печёночного фермента UGT1A1, из-за которого билирубин хуже перерабатывается. Билирубин образуется при распаде гемоглобина. В печени UGT1A1 присоединяет к нему глюкуроновую кислоту, и билирубин становится водорастворимым и уходит с желчью. При синдроме Жильбера, по данным справочника MedlinePlus Genetics, работает примерно 30% нормальной активности фермента, поэтому часть непрямого (свободного) билирубина не успевает переработаться и накапливается в крови.

Причина лежит в гене UGT1A1. У европейцев чаще всего встречается вариант UGT1A1*28: в промоторе гена, участке, который управляет выработкой фермента, есть вставка из двух нуклеотидов (ТА). Он наследуется рецессивно, то есть проявляется при двух изменённых копиях. В клиническом протоколе МЗ РК для детей (2015 год) тип наследования указан как аутосомно-доминантный, а в международных источниках для самого частого варианта UGT1A1*28 описано рецессивное наследование, поэтому в практике встречаются разные формулировки. В некоторых азиатских популяциях распространён другой вариант, для которого достаточно одной копии. Не у всех людей с такими изменениями билирубин оказывается повышенным: по MedlinePlus Genetics, для этого могут понадобиться и другие генетические или физиологические факторы.

Впервые частую доброкачественную гипербилирубинемию описали Жильбер и Лереболле в 1901 году. Более тяжёлое заболевание, синдром Криглера–Найяра, связано с тем же геном, но протекает тяжелее.

Как часто встречается синдром Жильбера?

Справочник MedlinePlus Genetics оценивает распространённость в 3–7% среди американцев. В статье французских гепатологов 2023 года приведены близкие цифры: 3–7% в мире и 5–10% в Европе. Британское исследование 2023 года на 463 060 участниках показало картину шире: примерно у 10% участников (46 189 человек) был генотип, характерный для синдрома, но диагноз был записан лишь у 3% из них. Иначе говоря, у большинства людей с таким генотипом диагноза нет. Один этот участок гена объясняет около 37% всех различий в уровне билирубина у участников исследования.

Есть и нюанс с порогом. Исторически синдром Жильбера определяют по общему билирубину от 1 мг/дл (17 мкмоль/л). Авторы французской работы на данных около 138 тысяч жителей Великобритании с «здоровой печенью» показали, что у женщин такой порог занижает частоту: при учёте пола и возраста синдром нашли у 10% женщин, а по единому порогу только у 3,7%. Это предложение исследователей для среднего возраста у европейцев, а не принятый клинический стандарт, но из него следует, что у женщин синдром Жильбера могут пропускать.

Какие симптомы бывают и бывают ли они вообще?

Часто симптомов нет. По данным MedlinePlus Genetics, примерно у 30% людей с синдромом Жильбера нет никаких признаков, и их находят по обычному анализу крови. Обычно состояние замечают в подростковом возрасте, а желтуха при нём, по тому же источнику, возникает очень редко.

Если жалобы есть, они неспецифичны. В казахстанском клиническом протоколе для детей перечислены:

лёгкая боль или тяжесть в правом подреберье;
тошнота, горький привкус во рту, плохой аппетит, отрыжка, вздутие, нарушения стула;
слабость, сниженное настроение, плохой сон, головокружение.

Эти жалобы встречаются при десятках других состояний, от гастрита до недосыпа. Во французской работе отмечено, что крупнейшее исследование без генетических тестов, в котором участвовали 23 925 человек, не нашло у вероятных носителей синдрома больше симптомов, чем у остальных. Поэтому приписывать тошноту или усталость синдрому Жильбера только на основании одного анализа нельзя: сначала нужно исключить другие причины.

Что провоцирует рост билирубина при синдроме Жильбера?

Уровень билирубина при этом синдроме колеблется. По MedlinePlus Genetics, подъёмы связаны с событиями, которые нагружают организм:

обезвоживание и голодание;
болезнь, в том числе простуда или другая инфекция;
интенсивная физическая нагрузка;
менструация;
эмоциональный стресс.

В казахстанском протоколе для детей к провокаторам добавлены ошибки питания и некоторые препараты: названы левомицетин, преднизолон, витамин К и салицилаты. Про алкоголь в источниках этой статьи прямых данных нет, но при изолированном повышении билирубина врач всё равно спросит, сколько вы пьёте, потому что алкогольное поражение печени входит в число причин, которые нужно исключить.

Из-за этих колебаний один результат мало о чём говорит. После суток голодания или тяжёлой тренировки билирубин может быть выше, а через неделю прийти в норму. Поэтому при подозрении на синдром врач обычно смотрит на несколько анализов и на то, при каких обстоятельствах их сдавали.

Как ставят диагноз синдрома Жильбера?

Единого простого теста нет: диагноз складывается из картины. В обзоре 2023 года, написанном группой французских гепатологов, принятым считается определение, по которому синдром Жильбера означает повышенный билирубин при отсутствии гемолиза (распада эритроцитов) и поражения печени. В казахстанском протоколе для детей указан диапазон непрямого билирубина 18,81–68,41 мкмоль/л. Бланки бывают в разных единицах: 1 мг/дл примерно равен 17 мкмоль/л, поэтому цифры из разных лабораторий сравнивают только после пересчёта.

Чтобы исключить другие причины, по протоколу для детей назначают:

биохимию крови с АЛТ, АСТ и билирубином с разделением на фракции, о расшифровке бланка рассказано в статьях про биохимический анализ и про АЛТ и АСТ;
общий анализ крови с подсчётом ретикулоцитов, молодых эритроцитов, чтобы увидеть признаки гемолиза;
коагулограмму и анализ мочи;
маркеры вирусных гепатитов A, B и C;
ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

У европейцев большинство случаев связано с вариантом UGT1A1*28, поэтому диагноз можно подтвердить и ДНК-тестом, но основой остаются анализы крови и исключение других причин. Перед повторной сдачей имеет смысл не голодать накануне дольше обычного, пить достаточно воды и не планировать тяжёлую тренировку на предыдущий день: голод, обезвоживание и нагрузка входят в список провокаторов. Сообщите врачу, что и как вы ели и какие лекарства принимали. Общие правила подготовки собраны в статье о повышенном билирубине.

Как отличить синдром Жильбера от болезни печени или крови?

Опираться стоит на сочетание признаков, а не на один показатель. Сравнение выглядит так:

Признак	В пользу синдрома Жильбера	Повод искать другую причину
Фракция билирубина	растёт непрямой (свободный)	растёт прямой (связанный) или обе фракции
АЛТ, АСТ	в норме	повышены
Гемоглобин, ретикулоциты	в норме	гемоглобин снижен или ретикулоциты заметно повышены (подозрение на гемолиз)
Моча и кал	обычного цвета	тёмная моча, светлый кал
Течение	подъёмы при голоде, болезни, нагрузке, между ними норма или небольшое превышение	постоянная желтуха, боль, лихорадка, потеря веса

В дифференциальной диагностике казахстанский протокол называет синдромы Криглера–Найяра, Дубина–Джонсона и Ротора, гемолитические анемии и хронические гепатиты. Синдромы Дубина–Джонсона и Ротора, в отличие от синдрома Жильбера, идут с повышением прямой фракции, а синдром Криглера–Найяра проявляется тяжёлой желтухой с первых дней жизни. При гемолизе, по протоколу, оценивают общий анализ крови с ретикулоцитами и пробы Кумбса, при подозрении на гепатит определяют маркеры вирусов. Подробнее о вирусной причине желтухи рассказано в материале про гепатит B.

Здесь нужна осторожность: по данным казахстанского протокола, у детей с синдромом Жильбера примерно в 40% случаев гемоглобин и число эритроцитов повышены, а ретикулоциты увеличены примерно в 15%. Поэтому небольшие отклонения в общем анализе крови сами по себе гемолиз не доказывают, и оценивает их врач, а не таблица.

Диагноз в карточке не отменяет остальных болезней. Если гемоглобин снижен, ретикулоциты растут или ферменты печени повышены, причину ищут дальше, даже если синдром Жильбера у человека уже давно известен. Желтуху новорождённых оценивают по отдельным правилам, их описывает статья про желтуху у младенцев.

Нужна ли диета и лечение при синдроме Жильбера?

Источники здесь расходятся. В справочнике MedlinePlus Genetics специального лечения не описано, а в использованных здесь зарубежных обзорах речь идёт скорее о наблюдении. Казахстанский протокол для детей (2015) предполагает больше. Он рекомендует лечиться амбулаторно, соблюдать стол № 5 с обильным питьём без длинных перерывов в еде и допускает курсы препаратов нескольких групп.

В протоколе из рациона исключены жирная пища, свежая и сдобная выпечка, супы на мясных, рыбных и грибных бульонах, горчица и перец, бобовые, шоколад и чёрный кофе. Разрешены вчерашний хлеб, каши, нежирное мясо и рыба, овощные супы, молочные продукты, некислые фрукты. Среди препаратов названы индуктор печёночных ферментов барбитуратного ряда, лактулоза и урсодезоксихолевая кислота (она же предлагается для профилактики курсами весной и осенью), а при показаниях витамины, ферменты, антациды и прокинетики. Дозы здесь намеренно не приводятся: это рецептурные назначения, и подбирать их себе самостоятельно нельзя.

Часть рекомендаций протокола совпадает со списком провокаторов: регулярная еда, питьё, отсутствие голодовок. Эту часть можно выполнять без врачебной схемы. Строгий стол и курсы препаратов в других источниках этой статьи для взрослых не описаны, поэтому вопрос о них остаётся за лечащим врачом. Протокол принят в 2015 году и рассчитывался на пересмотр через три года, так что ориентироваться на него стоит с поправкой на давность.

Что можно делать самому:

не голодать и не сидеть на жёстких монодиетах, не пропускать приёмы пищи;
пить достаточно жидкости, особенно при жаре, болезни и тренировках;
не допускать перегрузок: интенсивная нагрузка входит в число провокаторов;
не назначать себе препараты из протокола и «очищающие» схемы для печени из интернета: при этом синдроме печень здорова, и лечить её не от чего.

Если вы собираетесь держать длительный пост, голодать ради похудения или резко сокращать рацион, заранее обсудите это с врачом: голодание прямо названо среди провокаторов, и билирубин в такие дни обычно растёт, а вместе с ним может появиться желтизна склер.

Как наблюдают детей с синдромом Жильбера в Казахстане?

Казахстанский протокол 2015 года написан именно для детей до 18 лет, поэтому порядок наблюдения известен лучше всего для них. Лечение в основном амбулаторное, если нет обострения и тяжёлого течения. Госпитализацию рассматривают при осложнённых случаях или когда амбулаторные меры не помогли.

Как следует из протокола, ребёнка осматривают гастроэнтеролог, врач общей практики или педиатр: раз в полгода в течение первого года с контролем билирубина и затем раз в год. При необходимости привлекают отоларинголога и стоматолога, чтобы найти и вылечить очаги хронической инфекции, а также инфекциониста или гепатолога, чтобы исключить инфекционное поражение печени. Подросткам, у которых диагноз ставят чаще всего, полезно знать о нём самим: во взрослой жизни они смогут предупредить врача и фармацевта и не растеряются при очередном скачке билирубина.

Какие лекарства требуют осторожности при синдроме Жильбера?

Практическое значение синдрома связано в основном с лекарствами. Фермент UGT1A1 участвует в обмене не только билирубина, но и ряда препаратов, поэтому при сниженной активности они могут действовать сильнее обычного.

Хорошо известный пример: иринотекан, противоопухолевый препарат. В инструкции к нему (Camptosar, DailyMed) выделен раздел о повышенном риске нейтропении у людей с пониженной активностью UGT1A1. Они хуже выводят активный метаболит препарата, поэтому для пациентов, у которых обе копии гена несут вариант *28 или *6 (или по одной копии каждого), в инструкции сказано, что стартовую схему могут сделать более щадящей, решение принимает онколог. Инструкция отмечает также, что при недостаточной глюкуронизации билирубина, например при синдроме Жильбера, риск подавления кроветворения может быть выше. Гомозиготными по *28, по данным той же инструкции, являются около 20% чернокожих и афроамериканцев, 10% белых и 2% жителей Восточной Азии.

Атазанавир, препарат от ВИЧ, подавляет UGT1A1 и мешает выведению билирубина. В руководстве Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC, 2016) сказано, что возникающая непрямая гипербилирубинемия с желтухой может стать причиной преждевременной отмены препарата, а выше всего риск у людей с двумя вариантами сниженной функции гена, *28 или *37.

Во французском обзоре со ссылкой на список Управления по санитарному надзору США (FDA) названы и другие средства: белиностат и сакитузумаб говитекан требуют особых мер у людей со сниженным метаболизмом, а для нилотиниба и пазопаниба возможно влияние на безопасность и эффективность. Все эти препараты, как правило, назначают онкологи и инфекционисты.

К лекарствам из домашней аптечки это тоже относится. В инструкциях к отдельным безрецептурным средствам синдром Жильбера прямо упомянут: у Цитрамона П в списке состояний, при которых применяют с осторожностью, а у Терафлю в противопоказаниях (по инструкции). Поэтому перед покупкой перечитайте раздел о противопоказаниях и спросите фармацевта. Полезно заранее сформулировать фразу для врача: «У меня синдром Жильбера, обычный билирубин такой-то», и показать бланк с датой. Тогда назначающий видит исходную цифру и не принимает её за новую болезнь печени. Назначенное лекарство при этом отменять самостоятельно не нужно: решение остаётся за врачом.

Опасен ли синдром Жильбера и каков прогноз?

Прогноз благоприятный. В британском исследовании 2023 года у людей с генотипом Жильбера не обнаружили повышенного риска большинства болезней. Исключений два: умеренно повышены шансы желчнокаменной болезни (отношение шансов 1,16 при доверительном интервале 1,12–1,20) и розового лишая (отношение шансов 1,47). Во французской работе после поправки на 17 факторов, включая возраст, курение и индекс массы тела, значимо выше оказалась только частота желчнокаменной болезни, и лишь у мужчин (отношение шансов 1,50), а выживаемость за 15 лет не отличалась от остальных.

Отсюда практический вывод: при болях в правом подреберье, особенно после жирной еды, не стоит списывать их на «ту самую особенность». Нужно обследоваться, как и любому другому человеку, начиная с ультразвукового исследования. Причины такой боли описаны в статье о боли в правом подреберье.

Часто слышно, что высокий билирубин защищает сосуды. Наблюдательные работы действительно находили связь более высокого билирубина с меньшим числом инфарктов и хронической обструктивной болезни лёгких. Однако в британском исследовании эти связи не выявились у людей с генотипом Жильбера, а генетический анализ не показал причинной защитной роли билирубина. Авторы считают билирубин плохой мишенью для лечения этих состояний. Значит, синдром не вреден, но и пользы для сердца от него ждать не стоит.

Частые вопросы

Синдром Жильбера — это болезнь, и опасен ли он?

Это наследственная особенность обмена билирубина, а не повреждение печени. По данным британского исследования 2023 года на 463 060 участниках, у людей с таким генотипом чуть чаще встречаются болезни желчных путей, а других заметных последствий для здоровья почти не нашли. Постоянного лечения большинству людей не назначают, но врачу о диагнозе нужно сообщать из-за некоторых лекарств.

Какой билирубин бывает при синдроме Жильбера?

Растёт непрямая фракция, а АЛТ и АСТ остаются в норме. В научной литературе пороговым считают общий билирубин от 17 мкмоль/л (1 мг/дл). В казахстанском протоколе для детей указан диапазон непрямого билирубина 18,81–68,41 мкмоль/л. Диагноз ставят только после исключения гемолиза и болезней печени.

Нужна ли диета при синдроме Жильбера?

Главное правило касается режима: не делать длинных перерывов в еде и не допускать обезвоживания, потому что голод и дефицит жидкости поднимают билирубин. Казахстанский протокол для детей предусматривает стол № 5, а в справочнике MedlinePlus Genetics особая диета не описана. Нужен ли строгий стол конкретному человеку, решает врач.

Какие лекарства опасны при синдроме Жильбера?

Осторожность нужна с препаратами, которые обмениваются с участием фермента UGT1A1. По инструкции к иринотекану у людей с низкой активностью этого фермента выше риск тяжёлой нейтропении, а атазанавир сам повышает непрямой билирубин, поэтому желтуха и отмена препарата чаще бывают у носителей двух вариантов сниженной функции гена. О диагнозе сообщайте каждому врачу и фармацевту, а назначенное лекарство не отменяйте самостоятельно.

Передаётся ли синдром Жильбера по наследству?

Да. Самый частый у европейцев вариант гена UGT1A1 наследуется рецессивно: нужны две изменённые копии, по одной от каждого родителя. Поэтому родители могут быть носителями и не знать об этом, а у ребёнка билирубин может оказаться повышен. В ряде азиатских популяций чаще встречается вариант, для которого достаточно одной копии.

Правда ли, что высокий билирубин при синдроме Жильбера защищает сердце?

Наблюдательные исследования действительно связывали более высокий билирубин с меньшим числом инфарктов. Но генетический анализ в крупном британском исследовании 2023 года не выявил причинной защитной роли билирубина для сердца и лёгких. Поэтому синдром Жильбера нельзя считать полезным для здоровья, и поддерживать билирубин на высоком уровне не нужно.

Когда обратиться к врачу при синдроме Жильбера, а когда вызывать 103?

Первая точка обращения в Казахстане: участковый терапевт или врач общей практики по месту прикрепления к поликлинике, у ребёнка — педиатр. При необходимости они дадут направление к гастроэнтерологу или гепатологу. К приёму возьмите бланки прошлых анализов с датами, список всех лекарств и добавок и сведения о том, голодали ли вы накануне анализа.

Запишитесь к врачу в ближайшие дни, если:

в бланке повышен билирубин, а диагноз ещё не поставлен;
в анализе вместе с билирубином растут АЛТ, АСТ или прямая фракция;
снижен гемоглобин либо повышены ретикулоциты;
желтизна склер не уходит или нарастает вместе с тёмной мочой и светлым калом;
желтуха появилась на фоне нового лекарства;
болит справа под рёбрами, особенно после еды, или похудение идёт без причины;
вам собираются назначить иринотекан, атазанавир или другой препарат из списка выше.

Вызывайте скорую помощь по номеру 103, если желтизна кожи или глаз сочетается с одним из следующих признаков:

сильная боль в животе, особенно с температурой и ознобом;
спутанность сознания, необычная сонливость, нарушение речи;
рвота с кровью или чёрный жидкий стул;
ребёнок вялый, плохо пьёт, у него высокая температура.

Эти сочетания не характерны для синдрома Жильбера, они указывают на другую, возможно неотложную причину: закупорку желчных путей, воспаление, тяжёлое поражение печени.

Источники

MedlinePlus Genetics (Национальная медицинская библиотека США). Gilbert syndrome, страница обновлена 1 февраля 2012. medlineplus.gov
Министерство здравоохранения Республики Казахстан. Клинический протокол «Синдром Жильбера» (дети до 18 лет, E80.4), 2015, протокол экспертной комиссии РЦРЗ № 18 от 30 ноября 2015. diseases.medelement.com
Hamilton F.W., Abeysekera K.W.M., Hamilton W., Timpson N.J. Effect of bilirubin and Gilbert syndrome on health: cohort analysis of observational, genetic, and Mendelian randomisation associations. BMJ Medicine, 2023;2(1):e000467. doi.org
Poynard T., Deckmyn O., Peta V. et al. Clinical and genetic definition of serum bilirubin levels for the diagnosis of Gilbert syndrome and hypobilirubinemia. Hepatology Communications, 2023;7(10):e0245. doi.org
Pfizer (Pharmacia & Upjohn). Camptosar (irinotecan hydrochloride) injection, prescribing information, действующая версия на DailyMed (v37, 12.05.2026). dailymed.nlm.nih.gov
Gammal R.S., Court M.H., Haidar C.E. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for UGT1A1 and Atazanavir Prescribing. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2016;99(4):363–369. doi.org