Мифепристон, модулятор рецепторов прогестерона, выпускается в таблетках по 200 мг. По инструкции, действующей в Казахстане, его применяют для медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках вместе с аналогом простагландина, а также при внутриутробной гибели плода. Препарат рецептурный и применяется только в медицинском учреждении под наблюдением врача.
В реестре register.ndda.kz сегодня действует одна регистрация мифепристона. Здесь пересказана её инструкция, а где она расходится с протоколом МЗ РК, ВОЗ, FDA, NHS и обзором Cochrane, показаны оба варианта с указанием источника. Дозы и схемы приведены для понимания: назначает и контролирует их врач, самостоятельный приём опасен.
Коротко о главном
- Показания по инструкции: медикаментозное прерывание беременности на ранних сроках (при последовательном применении с аналогом простагландина, до 63 дней аменореи) и подготовка к родам при внутриутробной гибели плода.
- Препарат применяют только по назначению врача в учреждении с подготовленными кадрами и оборудованием. Срок беременности устанавливают по опросу и осмотру, рекомендовано УЗИ, внематочную беременность нужно исключить заранее.
- Главные риски: длительное, иногда сильное кровотечение (в среднем около 12 дней), инфекция и неполное изгнание. Контрольный визит через 14–21 день обязателен.
- Независимые источники расходятся с инструкцией по схеме: ВОЗ до 12 недель называет 200 мг мифепристона и 800 мкг мизопростола через 1–2 дня, в инструкции указаны 600 мг и мизопростол 400 мкг. Обзор Cochrane (2022) нашёл, что 200 мг, скорее всего, работают так же, как 600 мг.
Что это за препарат и какая регистрация действует в Казахстане
Мифепристон (код АТХ G03XB01) блокирует действие прогестерона, гормона, который поддерживает беременность. Кроме того, у него есть антиглюкокортикоидная активность, и от неё зависят ограничения, описанные ниже. Условия отпуска в инструкции и в реестре одинаковы: по рецепту.
| Название и id в реестре | Производитель и держатель | Номер и срок регистрации | Форма, хранение |
|---|---|---|---|
| Мифепристон, id 13288 | China Resources Zizhu Pharmaceutical Co., Ltd., Китай; держатель ТОО «ИнтерФармасьютикал» | РК-ЛС-5№009918, до 31.12.2027 | таблетки 200 мг, по 1 таблетке в упаковке; не выше 25 °C, срок 5 лет |
В состав таблетки входит лактоза, поэтому препарат противопоказан при наследственной непереносимости галактозы и мальабсорбции глюкозы-галактозы. Остальные записи по мифепристону истекли: Фемипревент (последний срок 16.02.2022), Мифеприн, Миропристон, Мифетрил, Мифолиан и Мифепристон-72. По названиям «Мифегин» и «Мифепрекс» записей нет, записей ЕАЭС и регистраций без срока окончания не найдено.
Для чего мифепристон назначают по инструкции
Инструкция называет два показания.
- Медикаментозное прерывание внутриутробной беременности на ранних сроках: при последовательном применении с аналогом простагландина до 63 дней аменореи.
- Подготовка и индукция родов при внутриутробной гибели плода у пациенток, которым нельзя применять простагландин или окситоцин.
Других показаний в инструкции нет, в том числе экстренной контрацепции. Что устанавливает закон Казахстана, какие обследования нужны и как проходит приём у гинеколога, описано в статье о прерывании беременности в Казахстане: по желанию женщины процедуру проводят при сроке до 12 недель.
Почему мифепристон применяют только в медицинском учреждении
Инструкция называет это условием безопасности: применять строго по назначению врача, в учреждении, где есть подготовленные врачи и необходимое оборудование. Из-за абортивных свойств препарат никогда не дают женщине с продолжающейся беременностью, которая хочет её сохранить.
Перед приёмом врач устанавливает срок по опросу и осмотру, инструкция рекомендует УЗИ матки. Если беременность наступила на фоне внутриматочной спирали, её удаляют до приёма мифепристона. Подозрение на внематочную беременность служит противопоказанием: FDA напоминает, что разрыв трубы при ней может закончиться смертью. Инструкция добавляет, что постоянное кровотечение на контрольном этапе может указывать на неполный аборт или на недиагностированную внематочную беременность.
Аналог простагландина вводят под наблюдением. По инструкции, во время приёма и в течение трёх часов после него пациентка в принципе остаётся в лечебном центре, а в разделе о дозировании названо наблюдение не менее 4–6 часов после мизопростола: два срока в одном тексте. При выписке женщине объясняют вероятные симптомы и дают прямой доступ к центру по телефону или по месту жительства.
Независимые документы допускают часть этапов вне стационара. NHS пишет, что медикаментозный аборт проводят в клинике или иногда дома при сроке меньше 10 недель, но таблетки выписывает врач. Протокол МЗ РК «Медицинский аборт» (2022) разрешает амбулаторное ведение до 63 дней, в том числе на дому по решению пациентки и врача, и называет безопасным приём мизопростола дома до 10 недель. При сроке больше 63 дней протокол требует круглосуточного стационара. Во всех трёх документах подразумеваются назначение врача и контрольные визиты. NHS отдельно предупреждает: в интернете невозможно проверить, настоящие ли таблетки. Инструкция добавляет, что после медикаментозного аборта описаны смертельные случаи токсического и септического шока после несанкционированного вагинального или щёчного введения таблеток мизопростола.
Как проходит приём по инструкции и чем она отличается от других документов
До 49 дней аменореи инструкция называет 600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг) внутрь однократно в присутствии врача, через 2 часа после еды, с водой. Через 36–48 часов назначают мизопростол 400 мкг (2 таблетки по 0,2 мг) или гемепрост 1 мг вагинально. Альтернатива: 200 мг мифепристона с гемепростом 1 мг через 36–48 часов. Для срока от 50 до 63 дней приведён мифепристон 600 мг с последующим гемепростом, мизопростол в этом абзаце не назван. Гемепроста в реестре register.ndda.kz по МНН и названиям «Гемепрост», «Преглан» и «Цервагем» найти не удалось, поэтому для этого срока схему выбирает врач по протоколу МЗ РК. Таблетки только для приёма внутрь.
При внутриутробной гибели плода по инструкции дают 600 мг в сутки в присутствии врача два дня подряд, через 48–72 часа оценивают состояние родовых путей, а если роды не начались за 72 часа, их вызывают обычными методами. Если вскоре после приёма была рвота (в течение 45 минут), эффективность может снизиться, и врач решает, нужна ли новая доза 600 мг. Контрольный визит назначают на 14–21 день: клинический осмотр с бета-ХГЧ или УЗИ. Если эффекта нет (неполный аборт или продолжающаяся беременность), по инструкции выполняют вакуум-аспирацию с гистологией, потому что возможны пороки развития плода.
Другие документы называют иные цифры. Различия видны в таблице.
| Источник | Срок | Мифепристон | Простагландин |
|---|---|---|---|
| Инструкция РК | до 49 дней | 600 мг | мизопростол 400 мкг через 36–48 часов (или гемепрост 1 мг вагинально) |
| Инструкция РК | 50–63 дня | 600 мг | гемепрост вагинально через 36–48 часов (1 мг указан для варианта 200 мг) |
| Протокол МЗ РК, 2022 | до 12 недель | 200 мг внутрь | мизопростол 800 мкг щёчно, вагинально или под язык не менее чем через 24 часа |
| ВОЗ, 2022 | до 12 недель | 200 мг внутрь | мизопростол 800 мкг вагинально, под язык или щёчно через 1–2 дня, минимум 24 часа |
| FDA | до 70 дней | 200 мг | мизопростол 800 мкг щёчно через 24–48 часов |
Обзор Cochrane (2022) помогает понять, откуда расхождение. В нём 600 мг и 200 мг мифепристона в сочетании с простагландином, вероятно, одинаково эффективны (RR 1,07; 95% ДИ 0,87–1,33; 4 испытания, 3494 женщины). Мизопростол 800 мкг, вероятно, снижает частоту неудач по сравнению с 400 мкг (RR 0,63; 95% ДИ 0,51–0,78; 3 испытания, 4424 женщины), а приём мизопростола внутрь даёт больше неудач, чем вагинальный.
Какие побочные реакции описаны
Инструкция делит реакции по частоте. Очень часто встречаются тошнота, рвота и диарея (их связывают в основном с простагландином) и сокращения матки, у 10–45% женщин в течение нескольких часов после мизопростола.
- Часто: спастические боли в животе, лёгкие или умеренные; инфекции после аборта (эндометрит, воспалительные заболевания органов малого таза) менее чем у 5% женщин; сильное маточное кровотечение примерно в 5% случаев, в 1,4% оно может потребовать гемостатического выскабливания.
- Нечасто: снижение давления (0,25%), кожная сыпь (0,2%).
- Редко: головная боль, вагусные симптомы (приливы, головокружение, озноб), недомогание, повышение температуры, покраснение кожи, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, признаки токсического эпидермального некролиза (красноватые пятна, мишеневидные высыпания, волдыри и язвы на слизистых, нередко после лихорадки).
- Очень редко: тяжёлый или смертельный токсический и септический шок (Clostridium sordellii, Escherichia coli) и ангионевротический отёк.
Разрыв матки сообщали после приёма простагландинов при индукции во втором триместре или родов при гибели плода в третьем, чаще у повторнородящих и у женщин с рубцом после кесарева сечения. Кровотечение после мифепристона бывает почти у всех женщин: оно длится в среднем около 12 дней и дольше, может быть тяжёлым, а его наличие само по себе не доказывает, что беременность завершилась.
Кому мифепристон нельзя принимать
Противопоказания по инструкции:
- гиперчувствительность к мифепристону или вспомогательным веществам, а также к выбранному аналогу простагландина;
- подозрение на внематочную беременность, беременность, не подтверждённая исследованиями, или срок больше 63 дней после прекращения менструации, а также беременность на фоне внутриматочной контрацепции или после отмены гормональной контрацепции;
- надпочечниковая недостаточность и длительная терапия глюкокортикостероидами;
- острая или хроническая почечная или печёночная недостаточность;
- наследственная порфирия;
- тяжёлая анемия, нарушения гемостаза, в том числе предшествующее лечение антикоагулянтами;
- тяжёлая астма, неконтролируемая терапией;
- миома матки, рубец на матке, воспалительные заболевания женских половых органов, экстрагенитальная патология;
- курение у женщин старше 35 лет без предварительной консультации терапевта, недоедание;
- наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Lapp, мальабсорбция глюкозы-галактозы.
С осторожностью препарат назначают при нарушениях ритма и сердечной недостаточности. Об инфаркте миокарда, спазме коронарных артерий и тяжёлой гипотензии после аналога простагландина сообщали редко, но женщинам с факторами риска (возраст старше 35 лет, хроническое курение, гиперлипидемия, диабет) лечение назначают осторожнее. Сообщалось и о тяжёлых кожных реакциях: при них лечение прекращают, и повторно мифепристон не применяют. Список у FDA короче: внематочная беременность, болезни надпочечников, длительная кортикостероидная терапия, аллергия на препарат, нарушения свёртывания или антикоагулянты, порфирия, спираль, срок больше 70 дней. Протокол МЗ РК расходится с инструкцией: кесарево сечение, многорожавшие, ожирение и аномалии матки он называет состояниями, которые ошибочно считают противопоказаниями, а курение само по себе ограничением не считает (оговорка о курящих старше 35 лет есть).
С какими лекарствами мифепристон взаимодействует
Мифепристон подавляет фермент CYP3A, а сам выводится медленно, поэтому взаимодействие может проявляться долго после приёма. Инструкция предупреждает о препаратах с узким терапевтическим диапазоном, которые разрушаются этим ферментом, в том числе о некоторых средствах для общей анестезии.
Индукторы CYP3A4 (рифампицин, дексаметазон, зверобой, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) снижают концентрацию мифепристона: на рифампицине его AUC падала в 6,3 раза. Поэтому при приёме индукторов инструкция называет дозу 600 мг. Ингибиторы CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, эритромицин, грейпфрутовый сок) повышают экспозицию, но коррекция дозы не требуется.
Из-за антиглюкокортикоидного действия на 3–4 дня после приёма может ослабнуть эффект длительной терапии кортикостероидами, включая ингаляционные, у людей с астмой, и терапию корректируют. При подозрении на острую надпочечниковую недостаточность рекомендован дексаметазон: 1 мг противодействует 400 мг мифепристона.
Нестероидные противовоспалительные препараты теоретически могут снижать эффективность метода из-за антипростагландинового действия. В инструкции приведены данные, что НПВП в день введения простагландина не ухудшают результат. О болеутоляющих советуются с врачом, о самой группе есть статья про напроксен.
Резус-фактор, контрацепция и новая беременность
Инструкция требует определить резус-принадлежность и предупреждать резус-аллоиммунизацию, как при любом прерывании беременности. Клинический протокол МЗ РК 2022 года и ВОЗ (2022) на сроке до 12 недель введение анти-D-иммуноглобулина при медикаментозном и хирургическом аборте не рекомендуют. Что такое резус-фактор, объясняет статья о группе крови и резусе. Рекомендаций по вакцинации в инструкции нет.
Забеременеть можно до первой менструации. Инструкция сообщает, что в клинических испытаниях повторная беременность наступала между изгнанием плодного яйца и возобновлением менструации, и советует начинать контрацепцию сразу после подтверждения прерывания. NHS тоже предупреждает, что забеременеть можно сразу после аборта. По условной рекомендации ВОЗ гормональную контрацепцию можно начать сразу после первой таблетки. Выбор метода обсуждают с гинекологом, о гормональных таблетках рассказывает статья про оральные контрацептивы.
Беременность, кормление грудью, дети и вождение
При желанной беременности мифепристон не применяют. Если метод не сработал и беременность продолжается, инструкция предлагает завершить её другим способом, потому что возможно формирование врождённых пороков развития у плода.
Мифепристон выделяется с грудным молоком в небольших количествах, и по инструкции во время грудного вскармливания его применения следует избегать. Протокол МЗ РК иначе: кормление не считается противопоказанием, потому что после 200 мг препарат практически не проникает в молоко. Отдельного раздела о детях и подростках в тексте нет. Головокружение возможно, о чём нужно помнить водителям и тем, кто работает с механизмами.
Что бывает при передозировке
О случаях передозировки инструкция не сообщает. При случайном массивном проглатывании возможны признаки надпочечниковой недостаточности, а при острой интоксикации может потребоваться специализированное лечение, включая дексаметазон.
Что показывают независимые источники
Страницы NHS об аборте называют медикаментозный метод: один приём мифепристона, затем через 1–2 дня мизопростол в виде таблеток под язык или во влагалище. Беременность начинает выходить примерно через 4–6 часов после второго препарата, при неполном выходе может потребоваться дополнительная доза. Кровотечение после аборта может длиться несколько недель, спазмы в животе несколько дней, а при боли или кровотечении, которые не уменьшаются за несколько дней, нужно обратиться за помощью. Среди осложнений NHS называет оставшиеся части плодного яйца, обильное кровотечение, повреждение матки и инфекцию, включая сепсис, при обильном кровотечении советует вызвать скорую или ехать в приёмное отделение.
Руководство ВОЗ по помощи при аборте (2022) для срока до 12 недель рекомендует 200 мг мифепристона внутрь и через 1–2 дня 800 мкг мизопростола; минимальный интервал 24 часа, рекомендация сильная. Монотерапия мизопростолом (800 мкг) остаётся альтернативой, но комбинация эффективнее. Для внутриутробной гибели плода на сроке 14–28 недель ВОЗ предлагает 200 мг мифепристона и затем мизопростол 400 мкг каждые 4–6 часов. Эти пункты сверены с полным текстом руководства ВОЗ.
FDA описывает использование с мизопростолом до 70 дней от первого дня последней менструации и предусматривает контрольный визит через 7–14 дней после мифепристона. По протоколу МЗ РК, обильным считают кровотечение, при котором за час промокают две прокладки максимального размера и так продолжается не менее двух часов; обычно кровотечение длится около 9 дней, реже до 45. Повышенная температура после мизопростола чаще держится не больше 2 часов, а если она не проходит дольше 4 часов или появляется позже чем через сутки, нужно к врачу.
В обзоре Cochrane (2022, 99 исследований) мизопростол без мифепристона, по сравнению с любой комбинацией, может чаще давать неполный аборт (RR 2,39; ДИ 1,89–3,02; 18 испытаний, 3471 женщина; низкая достоверность). Эффективность одного мифепристона в сравнении с комбинацией оценить трудно: достоверность очень низкая. Авторы напоминают, что почти все исследования проходили там, где доступна неотложная помощь.
Чем мифепристон отличается от мизопростола и других препаратов
Мифепристон и мизопростол действуют по-разному. Мифепристон блокирует прогестерон, а мизопростол, аналог простагландина, вызывает сокращения матки и раскрытие шейки. Поэтому в схемах их применяют последовательно, а по обзору Cochrane и данным ВОЗ комбинация эффективнее одного мизопростола.
При гибели плода инструкция предусматривает мифепристон для тех, кому нельзя ни простагландин, ни окситоцин. Таблетки экстренной контрацепции предотвращают беременность и не прерывают уже наступившую, о них рассказано в статье про экстренную контрацепцию. При замершей беременности NICE, как указано в нашей статье, предлагает мифепристон и через 48 часов мизопростол: подробности в материале о замершей беременности.
Мифы вокруг мифепристона
Кровотечение принимают за признак, что всё закончилось. В инструкции написано, что оно бывает почти всегда и полное изгнание не доказывает, поэтому на 14–21 день проводят проверку.
После приёма иногда считают беременность невозможной. В испытаниях повторная беременность наступала до возвращения менструации.
Частые вопросы
Для чего назначают мифепристон?
По инструкции, действующей в Казахстане, мифепристон назначают для медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках (последовательно с аналогом простагландина, до 63 дней аменореи) и для подготовки к родам при внутриутробной гибели плода, если нельзя применять простагландин или окситоцин. Других показаний инструкция не называет. Препарат рецептурный, его применяет врач в медицинском учреждении.
Можно ли принять мифепристон дома без врача?
Нет. Инструкция требует применять препарат строго по назначению врача в учреждении с подготовленным персоналом и оборудованием, а срок беременности и ее расположение нужно подтвердить до приема. NHS и протокол МЗ РК допускают часть этапов дома при сроке до 10 недель, но только после назначения врача и при организованном наблюдении. NHS предупреждает, что таблетки, купленные в интернете, могут оказаться поддельными или вредными.
Через сколько после мифепристона принимают мизопростол и когда начинается кровотечение?
По инструкции, мизопростол назначают через 36–48 часов после мифепристона. ВОЗ называет интервал 1–2 дня и не менее 24 часов, NHS сообщает, что беременность начинает выходить примерно через 4–6 часов после мизопростола. В инструкции указано, что у 60% женщин изгнание плодного яйца происходит в течение 4 часов после мизопростола, у 40% в течение 24–72 часов.
Какие побочные эффекты бывают после мифепристона и мизопростола?
Очень часто возникают тошнота, рвота, диарея и сокращения матки, часто спастические боли в животе. Кровотечение бывает почти всегда и в среднем длится около 12 дней, сильное кровотечение описано примерно в 5% случаев. Срочно обратитесь за помощью при обильном кровотечении, сильной боли, температуре, обмороке или выделениях с неприятным запахом.
Кому нельзя принимать мифепристон?
Противопоказаниями по инструкции служат подозрение на внематочную беременность, надпочечниковая недостаточность, длительный прием глюкокортикостероидов, нарушения свертывания крови и прием антикоагулянтов, наследственная порфирия, тяжелая неконтролируемая астма, тяжелая анемия и срок больше 63 дней. Список в инструкции длиннее, поэтому перед назначением врач собирает полный анамнез.
Когда обратиться к врачу и когда звонить 103
До приёма нужно сообщить врачу о болезнях надпочечников, длительном лечении кортикостероидами (в том числе ингаляционными), антикоагулянтах, нарушениях свёртывания, астме, порфирии, анемии, внутриматочной спирали, рубце на матке и курении, а также обо всех лекарствах и травах, особенно о зверобое, рифампицине и противосудорожных. Заранее спросите, кому звонить при осложнениях, когда контрольный визит и какую контрацепцию начать.
После приёма нужно сразу связаться с врачом или клиникой при кровотечении дольше 12 дней или сильнее обычных месячных, при повышении температуры, неприятно пахнущих выделениях, сильной нарастающей боли, ощущении, что беременность сохраняется, красных пятнах и волдырях на коже, в том числе после лихорадки: так проявляются тяжёлые кожные реакции из инструкции. Если сразу после таблетки была рвота, об этом нужно сказать врачу.
Вызывать скорую по номеру 103 нужно при обильном кровотечении (по протоколу МЗ РК: две прокладки максимального размера за час два часа подряд), потере сознания, сильной боли в животе, резкой слабости и бледности, затруднённом дыхании. Перечень относится к общей клинической логике, кроме критерия обильного кровотечения.
Источники
- Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Мифепристон, таблетки 200 мг (China Resources Zizhu Pharmaceutical Co., Ltd., держатель ТОО «ИнтерФармасьютикал»), утверждена уполномоченным органом Республики Казахстан, регистрационный номер РК-ЛС-5№009918, register.ndda.kz. Номер и срок регистрации взяты из реестра.
- Клинический протокол диагностики и лечения «Медицинский аборт», одобрен Объединённой комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК 08.07.2022, протокол № 165: diseases.medelement.com.
- WHO. Abortion care guideline. Geneva: World Health Organization; 2022: who.int.
- NHS. Abortion (разделы «What happens», «Recovery», «Risks»): nhs.uk.
- FDA. Questions and Answers on Mifepristone for Medical Termination of Pregnancy Through Ten Weeks Gestation: fda.gov.
- Zhang J., Zhou K., Shan D., Luo X. Medical methods for first trimester abortion. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2022, CD002855 (реферат: Europe PMC).
Иллюстрация в начале статьи создана нейросетью.
